血液滤过治疗重症急性胰腺炎研究进展发表核心

　　【摘要】 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)发病凶险、并发症多及病死率高，其早期死亡的主要原因是多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。近年来，SAP的治疗观念已发生了根本性变化，从早期清创术转变为强化的综合性治疗。血液滤过已成为其重要的治疗手段之一，并经临床应用证实有较好的疗效。

　　【关键词】 急性胰腺炎，重症;血液滤过;预后;综述文献

　　本文引自《检验医学与临床》 杂志的前身是2000年由卫生部批准举办的《中国检验医学与临床》杂志。本杂志采用的是大16K版，国内统一连续出版物号为ISSN1672-9455/CN50-1167/R，于2004年6月正式公开发行。

　　早在1901年，Opie提出了胆源性胰腺炎的“共同通道”学说，认为壶腹部结石嵌顿，胆汁返流入胰管，使胰酶异常激活和自身消化。然而，随着人们对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)发病机制认识的加深，“胰腺自身消化”理论已经不能完全解释SAP的起病和发展过程。多年来人们对SAP作过诸多的研究，Rindernecht在1988年提出了“胰腺炎白细胞过度激活”学说，认为胰腺炎不仅仅是胰酶的自身消化，而白细胞的过度激活也起到关键的作用。同时，多项基础研究提示，使急性水肿性胰腺炎向坏死性胰腺炎转化，以及由此而导致的全身并发症的发生机制与过度炎症反应密切相关。急性胰腺炎时，患者体内存在多种细胞因子，这些细胞因子的过度释放将造成多个重要器官的毒性损害，使病情加重，致使发生多器官功能衰竭[1-2]。

　　血液滤过作为近年来危重病医学治疗中的手段之一，已广泛应用于肾性和非肾性危重疾病如急性肾功能衰竭、重症急性胰腺炎、脓毒症及急性呼吸窘迫综合征等的治疗中。本文就目前血液滤过治疗SAP的研究作一综述。

　　1 血滤治疗SAP的理论基础

　　多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是重症急性胰腺炎最常见的死亡原因，据文献报道，MODS的病死率与脏器衰竭数呈正相关，受损器官4个以上几乎100%死亡[3]。而全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是MODS的发病基础[4]。在SAP早期，促炎细胞因子过度释放，破坏了促、抗炎因子之间的平衡而造成SIRS，甚或出现肺、肾、肝间质水肿和炎性细胞浸润等组织学改变[5]，以及“第三间隙异常”，引起组织间隙水肿加重器官功能的损害，引发了MODS。同时，急性胰腺炎的炎症组织中业已活化的中性粒细胞，在受到来自肠道的内毒素的“攻击”后，释放大量的“毒性物质”可引起组织损伤，从而构成“二次打击”[6]。阻遏和切断上述的过度炎症反应过程， 控制SIRS向MODS发展恶化，已成为SAP早期治疗的课题之一。

　　既然细胞因子是引起SIRS的主要因素，那么应用细胞因子抗体治疗，理论上应当可防止SIRS进一步演变为MODS。但是，利用针对这些介质的抗体进行细胞因子的治疗尚未取得满意的效果[7]。其原因可能是单阻滞一种或几种促炎因子无法对抗或阻断复杂的细胞因子网络。然而，血液滤过(简称血滤，hemofiltration，HF)，可以通过一定孔径的滤膜选择性地清除血浆中小于滤膜孔径的分子[8]。血滤器的截留分子质量为50 kU，由于多种主要的炎性细胞因子分子质量均小于50 kU[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，IL-1β，sIL-2R和IL-8分别为17.5 kU，26 kU，17.5 kU，35～45　kU，8　kU;IL-2，IL-10分别为15.4 kU和20 kU]，这些细胞因子大多可被血滤予以清除[9]。因此，可利用血滤的这一特有作用清除急性胰腺炎时过多释放的细胞因子，以达到预防和治疗急性胰腺炎的目的。

　　2 血滤应用于SAP的动物实验研究

　　大量的动物实验和临床研究证实，常规剂量的连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治疗，并无明显改善血流动力学和提高患者生存率;而高容量血液滤过则可改善血流动力学和心肺功能，从而提高生存率[9]。 Yekebas等[10]的动物实验研究证实，CVVH能降低实验性SAP猪血浆中TNF-α和PLA2的水平，稳定血流动力学，改善肺换气功能，延长实验动物的生存时间。单核细胞的MHC-Ⅱ分子表达在细胞免疫中起重要作用，Yekebas等[11]的另一实验研究表明，单核细胞的MHC-Ⅱ分子和CD14(内毒素受体)在全身感染性疾病中表达下调，通过CVVH可以显著增强其表达并稳定白细胞的功能，提高巨噬细胞的吞噬能力。以上研究表明，血滤的治疗作用是由于对有害促炎因子的清除和对机体免疫功能紊乱的调节。

　　SAP急性反应期过量的TNF-α和IL-1β与组织损伤关系密切，将其清除，理论上可以减轻脏器的损害。国内杨智勇等[12]的实验研究显示，经过血滤，HF组动物血浆中TNF-α和IL-1β的浓度在不同时点均较NHF组低， HF组动物胰、肝、肺组织中的TNF-α和IL-1β mRNA转录水平比NHF组低，而且同时在滤出液中检出了这两种细胞因子，说明早期血滤能降低SAP家猪血浆TNF-α和IL-1β的水平和转录水平。

　　3 血滤治疗SAP的临床研究

　　1977年Kramer首先将血液滤过用于临床，主要应用于治疗急、慢性液体过度负荷和严重水电解质酸碱失衡。由于其对血流动力学影响远较血液透析要小，故可应用于急性或慢性肾衰伴血流动力学不稳定或其他合并症而不能接受血液透析者，以作为紧急肾脏替代治疗。1994年，德国的Gebhart等[13]采用CVVH治疗了11例急性胰腺炎，认为该法是治疗急性胰腺炎无菌坏死伴有MODS的良好方法。但是，该研究无对照组，也未探讨病情的改善主要是与哪些炎症介质有关。1994年，澳大利亚的Miller等[14]对7例SAP合并多系统和器官衰竭(multisystem and organ failure，MSOF)的患者在发病24 h内行血液滤过治疗，结果5例存活，生存率为71.4%，初步证实了血液滤过对SAP具有确切疗效。20世纪90年代以来，国内外已相继开展应用血滤技术治疗SAP。

　　虽然血滤治疗急性胰腺炎有其相当的疗效，但是血滤时促炎和抗炎因子都有被同时清除的可能。据有关文献研究，SAP病情恶化的中心环节是病程早期过度激活的巨噬细胞释放大量的促炎细胞因子，从而破坏了促、抗炎因子之间的平衡[15]。因此，治疗时应力求恢复这种平衡。据毛恩强等[16]的研究发现，短时血滤使促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-8，IL-6，sIL-2R)显著下降，而抗炎因子(IL-2，IL-10)则升高。其结果说明短时血滤时可能有IL-10的释放增加，虽然血滤时有部分被清除，但血中抗炎因子仍然相对较高，从而对促炎因子有抑制作用，有利于阻抑细胞因子的级链反应[17]。因而认为短时血液滤过比持续血液滤过对恢复促、抗炎的平衡效果更佳，故提倡以短时血滤应用于急性胰腺炎的治疗更为合适。陶京等[18-19]采用间断短时血滤治疗SAP的前瞻性研究也有类似的结果，而且发现间断短时血滤的疗效要优于单次短时血滤。毛恩强等[20]的另一研究显示，发病72 h内，重症胰腺炎加用短时血液滤过和暴发性胰腺炎急诊手术引流腹腔、后腹膜加持续血液滤过是进一步改善预后的良好措施，认为全身炎症反应的严重度决定了血滤时间，而血滤时间又影响疗效。

　　陈仲悦等[21]的研究显示，重症急性胰腺炎患者应用大剂量激素联合早期血液滤过能有效缓解临床症状，改善重症急性胰腺炎的预后。血滤治疗可提高SAP患者胃黏膜pH值，并降低患者乳酸代谢水平，改善患者胃肠的微循环灌注及氧合，其部分机制可能是通过提高患者胃黏膜pH值实现的，而这可能是通过清除致病炎性介质，减轻局部炎症反应，清除体内过多的水分，减轻胃黏膜水肿，改善胃肠微循环和实体细胞摄氧能力，并提高组织氧的利用获得的[22]。蔡阳等[23]在SAP早期进行血液滤过加腹膜透析治疗，发现这种治疗方式对阻止胰腺局部病变和全身病情加重有着显著作用。

　　近年来的研究显示，该技术可清除机体血中大量的中分子毒素，包括炎性介质、心肌抑制因子等，并且改善危重患者的免疫功能状态[24]，从而对SIRS或MODS等疾病的病理生理产生有益的影响，进一步扩大了其临床应用范围[25-26]。例如，将血滤应用于治疗SAP并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，其作用是既可清除致ARDS发生的细胞因子和内毒素之同时，又能减轻肺间质水肿和肺的病理损伤，缩短ARDS的病程，改善ARDS的预后[27]。可以认为血滤在治疗急性胰腺炎中的作用是肯定的，值得临床应用。

　　4 存在的争议

　　虽然血滤已经广泛应用于临床，并且取得了较好的治疗效果，但是也存在很多争议。

　　争议之一：如何才能更有选择性地清除促炎因子或抗炎因子方面存在不同的观点。众所周知，血滤的清除作用是非选择性的，也就是说它既能清除促炎因子又能清除抗炎因子[28]。血滤对促抗炎平衡的影响会不会矫枉过正，使患者从促炎反应占优势的SIRS状态转为抗炎反应占优势代偿性抗炎反应综合征(compensatory antiinflammatory response syndrome，CARS)状态，引起免疫抑制而导致致死性的感染。如何正确地判断促、抗炎反应平衡点，何时清除促炎因子，何时清除抗炎因子，清除的程度又如何?这些问题还有待进一步解决。

　　争议之二：血滤治疗SAP的机制尚未被完全阐明。大多数学者认为血滤治疗SAP的机制是通过清除TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8和血小板活化因子等细胞因子，炎症介质和酶，从而阻断炎症反应而发挥作用的。然而有些学者持有不同的意见，余晨等[29]在血滤治疗SAP对机体免疫功能影响的前瞻性观察的研究中，发现SAP患者单核细胞表达HLA-DR与正常人相比明显降低，血滤治疗后得到明显改善，故认为血滤可以调节SAP的免疫功能状态，不仅仅限于清除炎症介质，而且能重建机体免疫内稳状态，这一结果与相关的研究相一致[22]。就目前的研究现状看，血滤的清除炎症介质的作用是主要的，其他的作用兼而有之。

　　争议之三：在于血滤的时机及方式的选择。目前倾向于早期连续性高容量血滤[9，30]。但毛恩强等[20]认为连续性血滤并不能改善SAP患者的预后，提出早期(发病后72 h内)短时的血液滤过可提高总体生存率。因此采用何种方式血滤，血滤持续时间的长短，值得进一步研究。

　　总之，目前临床上已将血液滤过作为SAP综合治疗的手段之一，主要是血滤确实有助于改善SAP患者的体温、心率、呼吸频率、APACHE Ⅱ评分和动脉血氧分压，有助于纠正酸碱电解质紊乱，有利于改善SAP患者的预后，这对治疗重症急性胰腺炎起到了重要的辅助作用。