脓毒症相关性脑病的检查和治疗最新研究探究

　　摘要：脓毒症相关性脑病(SAE)是由脓毒症引起的一种弥漫性脑功能障碍，其特征为无中枢神经系统感染，临床上主要表现为与脓毒症有关的精神状态及意识水平的改变。SAE早期的临床表现没有特异性，缺乏有效的诊断方法，导致患者住院时间延长、致残率及病死率增加及出院后进一步的认知功能障碍。目前，SAE常用的辅助诊断方法包括意识状态的评估、相关的生化检查、神经电生理及影像学检查。该文对SAE的诊断及治疗进展进行综述，以期加深人们对SAE的认识，提高临床上SAE的诊断及治疗水平。

　　关键词：脓毒症; 脓毒症相关性脑病; 脑电图; 磁共振波谱分析; 经颅多普勒超声;

　　《中国中医基础医学杂志》1995年创刊，是由国家中医药管理局主管、中国中医科学(研究)院基础理论研究所主办，以集中、快速反映我国中医基础理论研究最新成果、最新进展为特色的全国唯一一家中医理论研究期刊。

　　脓毒症是由感染诱发宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，脓毒症及其相关并发症是导致危重症患者死亡的主要原因[1].脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是脓毒症常见的并发症之一，与脓毒症患者的预后不良和长期认知功能障碍有关，也是危重症患者中最常见的脑病类型。SAE的临床表现多种多样，目前缺乏统一的诊断标准。临床上，重症患者因镇静、机械通气、应用肌松药物等治疗干预措施，导致SAE的发病率不同，从9%~71%均有报道[2,3].由于缺乏特异的早期诊断方法和特效的治疗手段，SAE患者的病死率及相关并发症的风险增加，给患者家庭及社会带来极大的经济负担。该文对SAE的临床表现、意识状态的评估、生化检查、神经电生理及影像学检查和SAE的治疗进展进行综述，以期通过早期发现、早期诊断及早期有效的治疗，降低SAE患者的病死率，减少住院时间，预防相关并发症的发生，提高患者的生存率及生存质量。

　　1 SAE的临床表现

　　除了脓毒症相关的临床表现，SAE的主要临床表现为精神状态的改变，尤其是意识水平和认知功能的改变。SAE可发生在脓毒症早期或晚期：脓毒症早期发生SAE的患者，其临床症状不仅表现为全身炎症反应综合征和脓毒症相关的症状，还表现为定向障碍、行为改变、注意力不集中、易怒等精神症状;脓毒症晚期发生SAE的患者，其临床症状主要表现为认知障碍，有时表现为人格改变或抑郁状态，更有可能表现为局灶性和全身性癫痫发作[4].SAE的临床表现各种各样，为能够早期诊断SAE,需要进行神经系统查体，排除中枢神经的其他病变，然后将相关的评估量表及其他的辅助检查结果作为SAE诊断的参考指标，最终达到早期诊断、早期治疗的目的。

　　2 SAE意识状态的评估

　　2.1 蒙特利尔认知评估量表

　　蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)是筛查认知功能障碍的一种工具，其特点为可行性，已被许多人所接受[5].针对急诊患者，MoCA检测内容简单、操作容易，且MoCA具有详细的评分规则，医师评估时间短，可迅速得出结果。目前，国际上广泛推荐使用筛查认知功能障碍的量表是MoCA.SAE早期的临床表现结合MoCA的自身特点，使利用MoCA评估脓毒症患者的认知功能进而早期筛查SAE成为可能。当MoCA≥26分时为正常认知功能的患者，不考虑SAE的可能;当MoCA<26分时高度怀疑SAE.研究发现，MoCA筛查SAE时的特异度、灵敏度、漏诊率分别为0.963、0.776、0.223,表明其特异度较好，灵敏度较差，漏诊率较高，因此在临床上依据MoCA测试结果评估存在认知功能障碍的脓毒症患者时，应进一步评估是否存在SAE;评估不存在认知功能障碍的患者时，需要注意观察患者病情变化，及时调整诊治方案[6].MoCA对患者的理解能力和操作能力要求较低，可作为急诊脓毒症患者SAE的筛查工具。

　　2.2 重症监护室镇静和非镇静病人的意识状态评估

　　镇静病人每日中断镇静有助于评估患者的精神状态，然而中断镇静却不一定使病人成功苏醒，且许多情况下病人醒来时会伴随焦虑，影响精神状态的评估。中断镇静时，病人发生昏迷或躁动不能归因于SAE,可能由镇静药物剂量累积或停用镇静剂所导致;许多气管插管危重症患者可能会自行拔管或与呼吸机同步不良，因此中断镇静也并不总是可行的[7].

　　里士满躁动-镇静量表(richmond agitation-sedation scale,RASS)可以评估危重症患者的镇静程度及意识状态水平[7],是一种可量化意识水平的观察性量表。Han等[8]研究发现，除0分以外，RASS对谵妄的敏感性和特异性高，当RASS>+1或<-1分时，几乎可以诊断谵妄。临床上，对重症患者常规行RASS评估是必要的，患者的RASS异常与6个月内病死率增高相关[9].

　　格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma score,GCS)在脑损伤评估中具有重要作用，为临床评估意识障碍提供了一种实用的方法[10].GCS是评估SAE的有效工具，可用于SAE的诊断和预后，且SAE的死亡率与GCS的评分有关。对于镇静患者，采用RASS和GCS评估脓毒症患者是否发生SAE,对预后具有一定的预测作用。

　　ICU意识紊乱评估法(confusion assessment method for the intensive care unit,CAM-ICU)可从意识状态的突然改变或反复波动、注意力不集中、思维无序及意识水平改变等方面评估患者的认知功能。对于非镇静患者，可直接通过CAM-ICU方法评估其精神状态。有研究发现，当重症护士采用CAM-ICU评估患者的精神状态时，敏感性仅为41%~47%,特异性约为98%[7],提示临床上应用CAM-ICU时，应注意加强相关人员的培养。

　　3 SAE相关的生化检查

　　3.1 S100β

　　S100β是S100蛋白家族的成员，主要存在于星形胶质细胞的细胞质和细胞核中，只有在血脑屏障被破坏时才能进入血液[11].外周血中S100β是血脑屏障破坏的外周标记物，其浓度的变化与中枢神经系统疾病有关。SAE患者的血清S100β明显升高，说明S100β水平升高是SAE发生的一个危险因素;血清S100β诊断SAE效能强，可预测SAE相关的临床预后[12].研究发现，S100β水平为0.131 μg/L时，诊断SAE的特异性为67.2%,敏感性为85.4%;S100β水平为0.197 μg/L时，可预测住院死亡率，其特异性为76.4%,敏感性为64.4%[13].S100β诊断SAE时敏感性较高，特异性不高，是因为其他细胞也可产生S100β，例如软骨细胞、脂肪细胞和黑色素细胞，所以外周血中S100β的水平升高不一定都是由SAE导致的[14].虽然S100β是一种很有前途的生物标志物，但是利用S100β诊断SAE仍需进一步的研究[15].

　　3.2 神经特异性烯醇酶

　　神经特异性烯醇酶(neuron-specific enolase,NSE)是神经损伤的特异性血清标志物之一。由于NSE主要局限于神经元的细胞质中，所以脑脊液或血液中的NSE浓度增加表明神经细胞的结构损伤。Streitburger等[16]研究发现，血清NSE与性别无相关性，与局部灰质结构有关。脑组织损伤时，NSE被释放到血液和脑脊液中，可作为SAE潜在的血清生物标志物，用于SAE的诊断和预后[14].目前国内外研究证实，血清中NSE的浓度与脑脊液中NSE的浓度呈正相关，与急性脑损伤程度呈负相关，表面血清NSE可作为判断脑损伤程度和评估预后的灵敏指标。NSE水平与急性生理和慢性健康评分II(acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)的分值呈正相关。NSE水平越高，APACHE II得分越高，脑损伤程度越重[17].占凌辉等[18]研究发现，SAE患者的血清NSE水平明显升高，提示血清NSE水平对评估SAE患者的神经系统损伤程度具有一定的临床价值。冯清等[19]研究发现，血清NSE水平的变化趋势与脑损伤程度具有一定联系，某些程度上可作为动态检测SAE时的脑损伤标志物。在治疗脓毒症的过程中，NSE和S100β的水平均出现不同程度降低，在治疗的第3天，脑损伤相关标志物NSE和炎性标志物白介素6(interleukin-6,IL-6)的水平均降低，可能是因为机体炎症反应在治疗中得到控制，使脑损伤程度减轻;冯清等[19]还发现脑损伤标志物NSE联合炎性细胞因子标志物IL-6检测更有利于SAE的诊断。

　　3.3 钙结合蛋白A8

　　钙结合蛋白A8(calcium-binding protein A8,S100A8)可以调节损伤相关分子模式的识别，在免疫应答中与相关的模式识别受体结合。研究表明，S100A8在炎症发生中起着重要的作用[20].细胞外蛋白S100A8主要通过与细胞膜上Toll样受体4 (TLR4)结合从而在细胞内信号通路中发挥作用。肿瘤坏死因子受体相关因子6 (necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)是介导肿瘤坏死因子受体家族与白介素1受体/Toll样受体家族相互作用的重要信号转导因子。临床研究发现，SAE患者外周血S100A8和TRAF6水平均升高，可能与SAE的严重程度有关，对SAE患者的预后具有预测作用;S100A8对SAE的诊断特异性较好、敏感性较弱，其可能是SAE诊断和预测SAE预后较好的生物标志物之一[20].

　　4 SAE相关的神经电生理及影像学检查

　　4.1 脑电图

　　脑电图(electroencephalogram,EEG)是识别SAE最灵敏的技术之一，作为一种有价值的辅助诊查工具，即使在神经系统检查正常的脓毒症患者中，也可以发现SAE患者的脑电图异常，表现为轻度弥漫性的可逆慢波。EEG中的一些变化，如周期性或节律性模式变化及特殊的θ和δ活性变化，主要与镇静患者的SAE有关;而恶性三相波的发生、爆发抑制或脑电不活动模式不可能由镇静导致[4].EEG的变化与SAE的严重程度有关。老年患者，尤其是感染时间较长、GCS值较低的女性老年患者，在SAE加重期会出现EEG抑制，导致患者医院内病死率增加[21].研究发现，脓毒性休克患者的ECG多表现为弥漫性抑制状态，其抑制程度可以反映脑损伤的程度，脑电频率的改变作为脑损伤的预警指标较为敏感，其振幅的下降常提示脑损伤程度加重[22].ECG反应缺乏与出院后1年内的病死率增加有关[23].

　　4.2 经颅多普勒超声

　　经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD)可以检测脓毒症患者脑组织血液的灌注变化。脑灌注的改变在SAE的病理中发挥重要作用。SAE患者的脑血流量减少，脑血管阻力增加，而TCD可以无创实时监测脑血流量变化，诊断SAE[4].有研究认为，TCD 不能直接测量脑血流量，但大脑中动脉的流速变化可以反映脑血流量的变化，TCD可以据此评价脑灌注[24].TCD也可评价血管搏动指数(pulsatility index,PI,脑血管阻力指标之一)的变化。SAE患者脑微循环改变的特征是灌注的微血管密度降低，而灌注的微血管密度降低与脑血管阻力的增加有关。研究发现，脓毒症最初24h内测量的PI与SAE的临床表现有关。PI值为1.3可作为临床实践中的一个临界点，在脓毒症早期，当PI>1.3时与SAE的临床症状有关;但在脓毒症发病后72h测定的PI值与脓毒症患者谵妄的发生无关[25].由于脓毒症患者的脑灌注变化随时间的变化不同，因此，TCD在SAE诊断中的应用仍需研究。

　　4.3 磁共振波谱分析

　　磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)作为一种无创性、非侵入性的技术，可以对活体组织内的代谢化合物进行定量分析，显示 N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)/肌酸(creatine,Cr)比值的变化。在脓毒症大鼠的海马体中发现，与对照组比较，脓毒症后6h组NAA/Cr比值明显降低，与6h组比较，12h和24h组海NAA/Cr比值均明显降低，通过研究脓毒症大鼠的海马体发现，海马体的细胞凋亡率和NAA/Cr比值的下降一致，证明NAA/Cr比值与海马体的细胞凋亡率相关[26].Sharshar等[27]研究证实，诱导海马体中的细胞凋亡是脑功能障碍发病机制的重要组成部分。在脓毒症小鼠中，脑MRS检测到代谢组学的数量变化与观察到的细胞凋亡率一致，这被认为是一种检测脓毒症大鼠脑损伤的合适的方法，可以作为早期SAE的诊断[26].研究发现，脓毒症引起的脑损伤可通过磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)来记录[28],MRI作为大脑微血管炎症介导的并发症的一种研究方法，已被广泛地用于研究脓毒症小鼠的脑并发症，其成为检测脓毒症早期神经损伤的一种有效工具[29].曾有案例报道，MRI检查发现SAE患者发生广泛脑部病变，在两侧基底节、丘脑、小脑、脑干和大脑等部位出现与SAE病理生理相关的异常表现[30],但关于MRI在SAE患者中临床应用的相关报道很少。脓毒症患者病情危重，很少能摆脱呼吸机及相关的辅助治疗，不能离开重症监护病房，且MRI检查时间长，需要特殊的环境，有时候还需要病人配合，因此SAE患者早期很少能通过MRI检测出来。目前，MRI在SAE诊断中的应用大部分是与动物相关的研究，在临床方面的应用是否可行并有效是一个急需解决的问题。

　　4.4 CT

　　CT(computed tomography,CT)头颅扫描是排除颅内病变的一种有效工具，神经系统查体发现有相关颅内病灶的患者应立即进行CT检查。脓毒症患者头颅CT影像学中可以观察到脑白质的变化[31].SAE患者的CT表现各种各样，主要表现为脑室、脑沟变窄甚至消失，白质与灰质边界模糊不清等，与其他脑病的CT相比无特异性[32],目前利用CT诊断SAE有待商榷。

　　5 SAE的治疗和展望

　　5.1 常规治疗

　　常规治疗主要是针对脓毒症的一些治疗方法，如积极寻找病因、控制炎症反应、根据脓毒症不同病程中的临床表现给予相应的对症治疗等。对于疑似SAE的患者，在积极寻找脑病原因的同时，应根据临床经验和药敏结果及早应用有效的抗生素控制感染，减轻全身炎症反应，降低对脑组织的损害。还应注意在疾病的发展过程中进行必要的器官支持治疗，保护重要脏器，防止因其他器官的功能障碍进一步加重脑组织的损伤。

　　5.2 新的治疗

　　SAE的病理生理特点比较复杂，目前针对SAE的新的治疗研究主要集中在控制脑组织的炎症反应、减轻脑组织氧化应激造成的损伤及增强脑组织的保护作用。最近发现，在褪黑素治疗的SAE小鼠中，可通过控制全身炎症反应和减轻氧化应激损伤提高SAE的生存率，还可通过恢复海马脑源性神经营养因子的表达改善异常的神经行为，表明褪黑素对脓毒症相关的器官损伤及大脑功能障碍有潜在的治疗作用[33].人类胃肠道中定居的肠道菌群由各种微生物组成，其可通过肠道-微生物-大脑轴在大脑功能中发挥作用[34].研究发现，脓毒症患者肠道菌群的组成发生改变，通过将健康群体粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，即粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)，可以重建新的肠道菌群，治疗肠道及肠道外疾病[35].在关于SAE的实验中，应用FMT可通过降低海马区IL-6、TNF-α、IL-1β 的水平、减弱小神经胶质细胞的活化，减少对脑组织的炎症反应及免疫损伤，表明FMT可作为SAE的一种治疗方法[35].目前由于伦理学方面的限制，FMT未应用于临床，但为临床和动物研究提供了新思路和新方法。但新的治疗方法还未作为临床上治疗SAE的有效手段，关于SAE的治疗方法有待进一步研究。

　　6 小 结

　　对于SAE的诊断，第一步排除中枢神经直接感染导致的相关性脑病，根据既往病史排除头部损伤所致的脑病、卒中性脑病、代谢性脑病、中毒性脑病及药物干扰等疾病;第二步对疑似SAE的患者，先根据相关的评分量表对脓毒症患者进行意识状态评估，再选择适宜、有效、经济的生化及神经电生理和影像学检查作为诊断SAE的临床参考指标。虽然存在各种血清标志物及电生理检查方法，但这些相关的辅助检查缺乏足够的特异性和敏感性，因此快速、简洁、标准化的SAE的诊断工具仍是未来探索的目标。对于SAE的治疗需进一步寻找从脓毒症发生到脑组织损伤、脑功能障碍之间的联系途径，特异性地阻断其中的某一步作为治疗SAE的新方法。

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