硫酸特布他林合成工艺的优化和改进

　　摘 要：为了提高硫酸特布他林的反应收率和产品质量，对其合成方法进行了优化研究。以3，5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，依次经过溴代反应、烷基化反应、羰基还原、催化加氢脱苄得到硫酸特布他林，对反应的条件和参数进行了优化和改进。结果表明：溴代反应中，采用四丁基三溴化铵来代替液溴和溴化铜作为溴代试剂，以四氢呋喃和甲醇为溶剂，n(3，5-二苄氧基苯乙酮)∶n(四丁基三溴化铵)=1∶1.3时，反应时间减少至6 h，收率达到99.1%;缩合反应中，用苄基叔丁胺代替叔丁胺，n(3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮)∶n(苄基叔丁胺)=1∶3，反应收率达到69.9%;催化加氢脱苄基反应中，以甲醇为溶剂、Raney Ni用量为15%、压力为1.0 MPa、温度为40 ℃时，收率达到90.2%。在此优化条件下，反应总收率为62.4%，产品纯度达到99.90%(HPLC法)，单杂均小于0.1%，目标化合物结构经过1H-NMR和13C-NMR得以确证。改进后的合成工艺反应条件温和，操作简单，产品收率高，更加适合工业化生产。

　　关键词：制药工程;β2肾上腺受体激动剂;特布他林;亲电取代;羰基还原;催化加氢

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　　硫酸特布他林，又名博利康尼，化學名为α-[ (叔丁胺基)甲基]-3，5-二羟基苯基甲醇硫酸盐，最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，1988年在国外生产上市。临床上硫酸特布他林用作β2肾上腺受体激动药，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛等症状的治疗[1]，也可用于预防早产和胎儿窒息，具有选择性高、副作用少等特点，在国内外已得到广泛应用[2]。

　　在文献报道的制备方法中，文献[3]以3，5-二苄氧基苯甲酸为原料，由于该方法采用了重氮甲烷，因此国内生产厂家都未予采用。文献[4]以3，5-二羟基苯甲酸为原料，该路线中用到了危险化学试剂甲基锂和二氧化硒，容易对员工造成危害，此外副反应产物对环境也会造成威胁。文献[5]—文献[8]以市售的盐酸班布特罗为原料，该路线条件温和，操作简单但成本很高。文献[9]—文献[12]使用的溴化试剂为液溴和溴化铜。用液溴为溴化试剂，收率较低、刺激性强;以溴化铜作为溴化试剂，反应的后处理会比较麻烦。

　　本文在文献[1]的基础上对工艺进行优化，以3，5-二苄氧基苯乙酮为起始原料。在溴代反应中参照文献[13]—文献[15]，采用甲醇和四氢呋喃作为溶剂，经过调整物料比例，反应时间由24 h缩减到6 h，析晶后得到类白色固体，收率也接近于理论值。在缩合和还原反应中参照文献[16]—文献[21]，对合成工艺进行了重新设计。由于目标化合物中存在着2个酚羟基，在后处理的过程中很容易被氧化，使产品颜色变深，因而严重影响了产品质量。通过多次实验，先将羰基进行还原然后再进行催化加氢脱苄，不仅提高了反应收率，而且提高了目标化合物的质量。硫酸特布他林的合成路线如图1所示。

　　1 实验部分

　　1.1 主要仪器与试剂

　　LCMS-API 2000液相色谱质谱联用仪，加拿大SCIEX公司提供;Avance 600型核磁共振波谱仪，瑞士Brucker公司提供;高效液相色谱仪，日本岛津公司提供;1.0 L氢化反应釜，威海博锐化工机械有限公司提供;ZF-20型三用紫外分析仪，上海鹰迪仪器设备有限公司提供;SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司提供;MP-301E隔膜真空泵，郑州长城科工贸有限公司提供;DZF-6050型真空干燥箱，郑州长城科工贸有限公司提供。

　　3，5-二芐氧基苯乙酮，购自上海易势化工有限公司;四丁基三溴化铵，购自石家庄青禾生物科技有限公司;硼氢化钠，由阿拉丁试剂公司提供;Raney Ni，由石家庄恒润科技有限公司提供;氢气，购自石家庄东联气体有限公司;其余溶剂均由天津大茂化学试剂有限公司提供。

　　1.2 试验方法

　　1.2.1 3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮(化合物3)的制备

　　将49.8 g(0.15 mol)的3，5-二苄氧基苯乙酮加入到250 mL的四氢呋喃和125 mL的甲醇中，搅拌使原料溶清，加入

　　94.02 g(0.195 mol)四丁基三溴化铵，于25～30 ℃反应6 h。蒸去溶剂，向浓缩液中加入400 mL甲基叔丁基醚，用水(120 mL×3)进行洗涤，保留有机相。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，正丙醇进行析晶，得到类白色的固体60.9 g，收率为99.1%。1H NMR(600 MHz，DMSO_d6)δ7.31～7.51 (m， 10H，Bn)， 7.24 (s， 2H，ArH)， 7.00 (s， 1H，ArH)， 5.16 (s， 4H，CH2-Bn)， 4.93 (s， 2H，CH2Br)。13C NMR (600 MHz，DMSO_d6)δ34.2 (CH2Br)，69.7，107.2，107.6，127.8，127.9，128.5，135.9，136.6，159.7，191.4 ×10-6(C=O)。

　　1.2.2 3，5-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙酮(化合物4)的制备

　　将60 g(0.15 mol)的3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮加入到480 mL的乙腈中，升温至60 ℃，滴加含72.6 g(0.45 mol)苄基叔丁胺的116 mL的乙腈溶液，滴毕，升温至80 ℃，反应6 h。蒸去溶剂，加入300 mL乙酸乙酯，用水(100 mL×3)洗涤，保留有机相。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向其中加入100 mL乙醇，缓慢降温，在5～10 ℃下析晶2 h，得到类白色固体50.5 g，收率为69.9%。1HNMR(600 MHz， DMSO_d6)δ 7.31～7.50 (m， 12H，Bn)， 7.18 (s， 2H，ArH)， 7.10 (s， 1H，ArH)， 7.05 (s， 2H，ArH)， 6.87 (s， 1H，ArH)， 5.10 (s， 4H，CH2-Bn)， 3.96 (s， 2H，CH2N) ， 3.77 (s， 4H，CH2-Bn)， 1.11 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：494.3[M+1]+。13C NMR (600 MHz， DMSO_d6) δ 27.0 (CH3)，53.7，54.9，56.7，69.5，106.2，106.6，126.2，127.7，127.9，128.0，128.4，136.7，138.1，141.6，159.3，198.8 ×10-6(C=O)。

　　1.2.3 3，5-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙醇(化合物5)的制备

　　将50 g(0.1 mol)的3，5-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙酮和9.6 g(0.25 mol)的硼氢化钠加入到750 mL无水乙醇中，于25 ℃下反应5 h，然后升温至回流，再反应2 h。蒸去溶剂，加入300 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×4)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到无色的油状物50.1 g，收率为99.8%。1H NMR(600 MHz， DMSO_d6)δ 7.13～7.45 (m， 15H，Bn)， 6.48 (s， 1H，ArH)， 6.43 (s， 1H，ArH)， 5.02(s， 4H，CH2Bn)， 4.54(s， 1H，NCH2Bn)， 4.07(s， 1H，NCH2Bn)， 3.82～3.86 (d， J=15.6 Hz，1H)， 3.68～3.75(d， J=15 Hz， 1H)，2.55～2.69(m， 2H)，1.11 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：496.2[M+1]+。13C NMR(600 MHz， DMSO_d6) δ 27.2(CH3)，54.7，54.9，59.6，69.1，71.5，100.3，105.0，126.2，127.6，127.7，127.9，128.4，137.1，143.1，147.2，159.1。

　　1.2.4 α-(叔丁胺基)甲基-3，5-二羟基苯基甲醇硫酸盐(化合物1)的制备

　　将47 g(0.095 mol)的3，5-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙醇和7.1 g的Raney Ni加入到470 mL甲醇中，在40 ℃和1.0 MPa条件下氢化5 h。降温至10 ℃，在N2保护下抽滤，浓缩，加入75 mL水，用稀硫酸调节pH值为5.4，加入乙醇(150 mL×3)蒸干。再加入250 mL甲醇，加热回流10 min，降温5～10 ℃析晶2.0 h。在N2保护下，抽滤，干燥，得到类白色的固体23.4 g，收率为90.2%，纯度为99.90%。1HNMR(600 MHz，DMSO_d6)δ 9.21 (brs， 2H，ArOH)， 6.29 (s， 2H，ArH)， 6.11 (s， 1H，ArH)， 4.75～4.82 (d， J=9.6 Hz， 1H， CH)， 3.85～4.65 (brs， 1H，OH)， 2.87～2.95 (m， 1H，NCH2)， 2.70～2.78 (m， 1H，NCH2) ， 1.26 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：226.1[M+1]+。13C NMR (600 MHz， DMSO_d6) δ 25.4 (CH3)，48.9，54.9，68.9，101.4，104.0，144.7，158.3。

　　2 结果与讨论

　　2.1 3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮(化合物3)合成中影响因素的讨论

　　化合物3的合成属于酮的α氢原子被溴取代的反应，3，5-二苄氧基苯乙酮均可与液溴、溴化铜、苯基三甲基三溴化铵、四丁基三溴化铵反应生成化合物3。本反应最后优选出四丁基三溴化铵作为溴代试剂，避免了使用液溴对人體和设备的影响，也避免了溴化铜作为溴代试剂在后处理过程中对环境带来的污染。采用四氢呋喃和甲醇作为反应溶剂，通过对反应温度的考察和调整四丁基三溴化铵投料比例，可使反应时间缩减至6 h(文献反应时间是24 h)，得到类白色固体，操作更方便，条件更温和。温度、四丁基三溴化铵用量对反应的影响见表1和表2。

　　由表1可以看出，随着温度的增加反应收率也随之增加，在25～30 ℃时，反应收率基本变化不大。当反应超过30 ℃以后，副反应也增加，收率也降低。因此，通过实验得出，反应温度以25～30 ℃为最佳。

　　由表2可以看出，3，5-苄氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵的物质的量比为1∶1.3时反应所用时间是最短的，随着四丁基三溴化铵用量的减少，反应时间也随之增加。由实验得知，3，5-苄氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵的物质的量比为1∶1.3时最为合适。

　　2.2 3，5-二苄氧基-N-苄基叔丁氨基苯乙酮(化合物4)合成中影响因素的讨论

　　化合物4的合成属于卤代烃的取代反应。文献中采用的叔丁胺为取代试剂，叔丁胺沸点低，在高温条件下容易损失，使得反应收率很低。经过试验优选出采用苄基叔丁胺为胺化试剂。在使用苄基叔丁胺的基础上对反应溶剂的种类[22-26]和反应温度进行考察，结果见表3和表4。

　　由表3可以看出，反应溶剂采用乙腈最佳，使用其他溶剂均会使收率降低。采用N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，后处理困难;采用乙腈为反应溶剂，收率高，后处理操作简单。

　　由表4可以看出，当温度为40 ℃时，反应不能进行。随着温度的升高，反应收率也逐渐升高，反应温度为80 ℃时的反应收率最高。

　　2.3 α-(叔丁胺基)甲基-3，5-二羟基苯基甲醇硫酸盐(化合物1)合成中影响因素的讨论

　　化合物1的制备属于催化加氢脱苄基反应。催化加氢反应对于设备的要求很高，但是符合绿色环保的理念，生产过程无三废生成，并且反应的选择性强，收率较高。在该步反应中，考察了溶剂类型、催化剂用量、反应温度、压力、氢化反应转速对反应收率的影响。

　　2.3.1 溶剂的影响

　　在Raney Ni用量为15%(质量分数，下同)、反应温度为40 ℃、压力为1.0 MPa的条件下，以甲醇、无水乙醇、乙酸、四氢呋喃、水为溶剂，收率分别为90.2%，85.3%，80.5%，65.8%和59.1%。经过分析可知，甲醇、乙醇、乙酸均属于极性质子性溶剂，可缩短反应时间，收率较高;而四氢呋喃属于非质子性溶剂，反应时间长，反应过程中生成的杂质较多，收率低。故选用甲醇为最佳溶剂。

　　2.3.2 催化剂用量的影响

　　在以甲醇为反应溶剂、反应温度为40 ℃、压力为1.0 MPa的条件下，考察Raney Ni用量对收率的影响，结果如表5所示。由表5可知，产物收率呈现先高后基本不变的趋势。经分析可知，Raney Ni用量少，活性低，还有一部分原料没有反应完全，导致收率低。故选Raney Ni用量为15%最为合适。

　　2.3.3 反应温度的影响

　　在以甲醇为反应溶剂、Raney Ni用量为15%、压力为1.0 MPa的条件下，考察温度对反应收率的影响，结果如表6所示。由表6可知，随着温度的上升，产物的收率先上升后下降，当温度在40 ℃时收率最高，超过此温度后，反应液中杂质的生成量增加，导致收率下降。故选择反应温度为40 ℃。

　　2.3.4 压力的影响

　　在以甲醇为反应溶剂、Raney Ni用量为15%、温度为40 ℃的反应条件下，考察氢化时压力对收率的影响，结果如表7所示。当压力为1.0 MPa时反应收率最佳，当压力超过此值时，反应收率变化不大。故选择压力为1.0 MPa。

　　2.3.5 转速的影响

　　在以甲醇为反应溶剂、Raney Ni用量为15%、温度为40 ℃、压力为1.0 MPa的条件下，考察反应釜转速对收率的影响，结果如表8所示。当转速为150 r/min时，原料基本不反应;随着转速的增加收率提高，当转速为350 r/min时，收率达到最优，转速再增加收率基本维持不变。故选择转速为350 r/min。