医学核心期刊投稿糖尿病肾病早期治疗

　　糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是指糖尿病所致的肾脏病变，临床上主要表现为持续性蛋白尿，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。1型和2型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程有关。DN现已成为发达国家慢性肾功能衰竭的第一位原发病，在我国的发生率正在快速上升[1]。DN是糖尿病严重的微血管并发症之一，也是糖尿病患者致死的重要原因之一。

　　DN严重危害糖尿病患者的生命与健康，但是由于DN起病隐匿，进展缓慢，早期临床症状不典型，仅表现为持续性微量白蛋白尿(UAE持续在20～200ug/min)为此期标志[2]。而临床一旦出现持续性蛋白尿，肾功能将出现不可遏制地进行性恶化，因此，DN的早期诊治就成为目前亟待解决的问题。流行病学调查表明，糖尿病患者并发DN死亡率为未并发肾病者的30倍，一旦发展成为临床期糖尿病则缺少有效方法遏制其发展，故积极适当的干预措施能明显的减少和延缓DN的发展，尤其是病程早期干预治疗效果较好，甚至可以逆转DN的病理改变，也是本病的主要治疗目的。临床上针对DN的治疗强调一体化综合治疗的原则。近年来，临床中诸多医生采用多种疗法防治DN都取得较好的疗效，本文着重从以下几个方面介绍早期DN的临床治疗。

　　1生活方式的改变改变生活方式是血糖控制的基础，也是改善各种代谢紊乱的基础。

　　1.1限制蛋白摄入低蛋白饮食能改善糖尿病患者蛋白、糖、脂肪及钙磷代谢，减少尿蛋白的产生，延缓DN进展。动物实验显示限制蛋白饮食可以降低肾小球滤过率和肾小球内压，减缓各阶段DN进展。DN早期限制蛋白饮食可改善高滤过状态，减少尿蛋白排泄率，减轻入球小动脉扩张，减低肾小球内"三高"而延缓肾功能损害的进展。为减慢早期DN患者发展到肾功能不全的进展，一但发现早期DN应减少蛋白的摄入量。2013年ADA建议：对于糖尿病伴有早期慢性肾病的患者，蛋白质摄取量减少到0.8～1.0g/kgbw/d可改善肾功指标(尿白蛋白排泄率、GFR)。蛋白摄入量限制太严格容易增加糖尿病患者营养不良的发生率，可适当补充α-酮酸制剂。蛋白质摄入量必须和肾脏的排泄能力相适应，在限定用量的蛋白质来源中选择必需氨基酸含量高的优质动物蛋白，营养专家建议DN患者每天摄入优质蛋白量中50%-70%需来自动物蛋白，如奶类、蛋类、家禽类、鱼类及瘦肉类[3]。

　　1.2戒烟、加强体育锻炼、控制体重吸烟是2型糖尿病发展至DN的一个独立危险因素，与肾功能的恶化相关。2001年的糖尿病慢性并发症调查显示，吸烟较空腹血糖、舒张压、三酰甘油水平对DN损害更大[4]。戒烟可以使DN进展的危险减少30%[5]。2013年ADA建议所有糖尿病患者不抽烟及使用烟草制品。运动不仅可以减少体内脂肪的含量，还可以增加胰岛素的敏感性。控制体重也是防治DN的一个重要措施，ADA建议减轻体重的7%。有研究发现，使超重患者的体重指数下降，可达到稳定肾功能、显著降低蛋白尿的作用。ADA建议糖尿病肾病患者将体重指数(BMI)控制在18.5～24.9kg/m2，BMI过高会加重糖尿病肾损害。

　　2控制血糖糖尿病早期主要表现为肾小球滤过率高及肾脏肥大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复。多中心糖尿病研究已肯定地提示了理想的血糖控制，能有效地预防DN的发生发展。而持续的高血糖可以加重肾脏损害，所以对早期DN应积极控制血糖。DCCT与UKPDS研究均显示，强化治疗可以明显的减少糖尿病患者发生微量白蛋白和临床DN的危险[6]。为了尽可能的防止微量白蛋白尿的发生，ADA建议应尽早的强化血糖控制，使血糖及糖基化血红蛋白(HbA1c)达标。血糖控制标准为：空腹血糖<6mmol/L，餐后血糖<8mmol/L，使HbA1c<7%可减少糖尿病微血管并发症。一旦临床确诊为DN，一般主张应尽早使用胰岛素控制血糖，并且可以明显降低DN微血管病变的发生[7]。纠正糖尿病的糖代谢紊乱可使早期肾脏高灌注、高滤过、球内高压等降至正常。目前控制血糖除饮食治疗外，包括药物及胰岛素治疗。对于降糖药物的选择，DN患者应尽早使用胰岛素，可以有效控制血糖且无肝肾损害。DN早期使用胰岛素强化控制血糖，可明显减轻高糖毒性和脂毒性，抑制炎症反应，抑制微量白蛋白尿向持续性蛋白尿发展，缓解DN发展进程。口服降糖药物：α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类相对安全，苯甲酸类衍生物诺和龙，促胰岛素分泌剂除格列喹酮和瑞格列奈外，其他药物应尽量避免使用[8]。目前对噻唑烷二酮类降糖药物研究比较多，其主要作用为通过增加胰岛素的敏感性降低血糖，还有抑制炎症和肾保护作用，特别适合DN的患者使用。另外，目前新型降糖药物，如保护β细胞的药物，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂利格列汀，有研究证明该单药治疗提供了显著的、具有临床意义的、持久的血糖改善作用,同时伴随β细胞功能指标的改善。利格列汀可能具有超越降糖作用之外的肾脏保护特性,且肝肾功能不全的2型糖尿病患者给药剂量无需调整[9]。

　　3控制血压控制血压是保护肾功能的有效措施。大量研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少DN的发生和发展，减少终末期肾病的发生[10]。世界卫生组织(WHO)建议糖尿病患者血压控制在130/85mmHg以下，最佳血压控制在120/80mmHg。降压药物的选择----肾素-血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)为基础一线用药。如果ACEI和ARB仍没能理想控制血压，应联合使用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂、利尿剂等。在实际临床工作中根据患者实际情况合理联合用药。

　　4纠正脂代谢紊乱血脂紊乱是影响DN进展的因素之一，其中低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化学趋化作用，它被巨噬细胞摄取后可刺激其产生生长因子及细胞因子，可促进肾细胞间质纤维化改变。同时氧化低密度脂蛋白还能增加氧自由基的产生，促进肾小球内氧化物阴离子的生成，加快DN的进展[11]。因此，降脂治疗是DN治疗的重要措施之一。2013年ADA建议：血脂的控制目标：LDL-C<2.6mmol/L，TG<1.7mmol/L，男性HDL-C>1.0mmol/L，女性HDL-C>1.3mmol/L。以血清胆固醇升高为主首选他汀类调脂药，以甘油三酯升高为主宜选贝特类。他汀类调脂药不仅能有效降低高脂血症，还能通过抑制系膜细胞增生，细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物的表达减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生。目前大多认为无论是否存在脂代谢异常，均提倡糖尿病早期肾损害患者使用他汀类药物作为一级预防。近年来的研究发现，调脂药物普罗布考具有较强的抗氧化、抗炎以及对肾脏的保护作用。普罗布考在发挥较强的降脂作用的同时，可显著降低DN患者的血清hs-CRP和炎症介质IL-1、IL-6水平，提示其可通过抑制炎性因子的表达，抑制炎症反应过程，减轻蛋白尿[12]。

　　5降蛋白尿尿蛋白的排泄增加是DN临床指标，其本身也是导致肾脏病变进展和恶化的重要因素，降低尿蛋白排泄对阻止和延缓DN具有很大益处。大量循证医学已证明，ACEI和ARB通过调剂蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统活性减少DN尿蛋白的排出，减慢肾病进展速度[13]。同时ACEI和ARB应作为DN预防和延缓发展的常规治疗，这与ACEI和ARB具有的非血压依赖性血流动力学效应直接降低球内"三高"，以及非血流动力学效应，改善肾小球滤过膜的通透性及减少细胞外基质蓄积，从而有效减少尿蛋白及保护肾脏功能达到保护DN作用。在DN微量白蛋白尿时，使用ACEI除保护肾功能外，还可增加胰岛素敏感性。近年来，对噻唑烷二酮类的研究显示，其除了有降糖作用外，还可降低早期DN患者尿蛋白排泄率，减慢DN进程，同时，噻唑烷二酮类还能降低动物的甘油三酯和游离脂肪酸，从而达到保护肾脏[14]。硫辛酸是一种独特的氧化-还原双向的氧化应激的强效抑制剂，它不仅可清除体内的多种反应性氧自由基(ROS)，而且还能还原人体内的抗氧化系统，增强机体的抗氧化能力。它是所有抗氧化剂中功能最多且活性最强的抗氧化剂，硫辛酸可改善DN患者的血管内皮功能，达到降蛋白尿的作用[15]。

　　6其他药物治疗

　　6.1醛固酮抑制剂目前认为醛固酮受体拮抗剂除作用于RAAS外，还可能通过抑制MCP-1趋化因子的过度表达，改善糖尿病肾病患者的炎症病变，延缓DN的进展。螺内酯治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者，明显减少了蛋白尿排泄，从而减慢了糖尿病肾病的进展过程[16]。最近，越来越多的研究表明醛固酮受体拮抗剂螺内酯在DN的治疗中疗效确切[17]。

　　6.2抗氧化剂有研究证明维生素C、维生素E联合治疗时可显著降低UAER(尿白蛋白排出率)[18、19]。DN患者长期补充大剂量维生素C，可有效保护肾脏,延缓肾功能衰退的进展，具有一定的辅助治疗价值。

　　6.3抗凝及抗血小板聚集有研究提示，应用抗血小板凝集药物阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病患者肾功能进展，具有减轻蛋白尿，保护肾功能作用。氯吡格雷通过抑制血小板聚集,降低人体血液粘度,增加红细胞变形力,从而改善肾脏血液循环,降低肾小球蛋白滤过[20]。大剂量舒洛地特治疗临床DN患者，未发生出血事件，胃肠道副作用发生率与常规剂量舒洛地特组相比无明显差异，而且取得了良好的降尿蛋白作用[21]。

　　6.4微循环保护剂前列地尔通过扩张血管，改善肾脏血流动力学，增加肾血流量，同时能抑制TXA2合成，抑制血小板凝聚，扩张微血管，减轻高凝状态，防止肾小球的血栓形成，从而减少蛋白尿，防止肾小球硬化，改善肾功能[22]。较多的研究提示中成药物，如银杏制剂、丹参川芎嗪、川芎嗪等均可改善肾脏微循环，对肾功能起保护作用。

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