热射病的循证医学治疗

1临床资料

患者，男，59岁，因“发现意识模糊2h”入院。患者于入院当日下午4点左右洗桑拿时被人发现躺在桑拿室，呼吸急促，呼之不应，无大小便失禁，发现身上多处破损，急诊就诊于我院。查心率148次/min，体温38.8℃；头颅CT未见明显异常；心电图示心率150次/min，广泛ST段压低。给予补液、药物退烧等对症治疗无好转，后出现颈部及四肢僵硬，体温最高39.2℃，为求进一步诊治以“意识障碍原因待查”收入我科。患者自发病以来，无大便，无小便失禁，口内有血性物流出。无嗜烟嗜酒及吸毒个人史。既往高血压病10年，血压最高150/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），平素未规律服降压药。6年前曾鼻咽癌，放疗后未再发病，未服特殊药物治疗。乙肝病史。入院查体：体温40.2℃，脉搏150次/min，呼吸38次/min，血压146/102mmHg。颈肩部、躯干多处皮肤破损、烫伤。急性病容，表情痛苦，被动体位，平车推入病房，查体不合作。双下肢花斑样改变，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺闻及湿罗音及痰鸣音，心率150次/min，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，肝脾未及，双下肢不肿。双侧颈动脉、锁骨下动脉听诊无异常。神经系统检查：意识模糊，惊厥谵妄状态，高级智能检查不能配合，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，光反射迟钝，双侧额纹、鼻唇沟对称，四肢肌张力明显增高，未引出病理反射。颈强。余神经系统不能配合。辅助检查头颅CT：左侧基底核区、左侧放射冠多发缺血梗死灶。头颅MRI：双侧额枕叶皮质下、放射冠、基底核区、小脑多发缺血性梗死灶，脑老年性改变；鼻咽癌放疗后，右侧鼻咽部饱满，咽隐窝消失，双侧颞叶软化灶形成。血常规：血常规（急诊）：白细胞6.2×109/L，中性细胞比47.2%，红细胞4.47×1012/L，血红蛋白146g/L，血小板66×109/L；血常规（第2日复查）白细胞9.6×109/L，中性细胞比92.5%，红细胞4.17×1012/L，血红蛋白136g/L，血小板41×109/L。D-二聚体1.94mg/L；血生化（急诊）：尿素9.5mmol/L，肌酐154μmol/L，谷丙转氨酶149U/L，谷草转氨酶100μ/L；血生化（第2日复查）：尿素14.64mmol/L，肌酐156.9μmol/L，尿酸726.2μmol/L，谷丙转氨酶477.1U/L，谷草转氨酶740.7U/L，白蛋白30.0g/L，乳酸脱氢酶681.1μ/L，肌酸激酶2367.7U/L，肌酸激酶同功酶187.9U/L，a-羟丁酸脱氢酶423.7U/L，腺苷脱氨酶31.0U/L，a-淀粉酶160.4U/L。凝血四项：凝血酶原时间，凝血酶原活动度，国际标准比比值正常。血气分析氧分压60mmHg，一氧化碳血红蛋白阴性。此患者老年男性，急性起病，主要表现为意识障碍、高热、多器官受累，首先根据高热及意识障碍考虑到以下相关疾病：①药物相关：药物毒性有关，抗胆碱能药物，兴奋性毒性（苯环利定，可卡因，安非他明，麻黄碱，二亚甲基双氧安非他明），水杨酸的毒性；5-羟色胺综合征；恶性综合征；恶性高热；戒断综合征；酒精戒断；CO中毒；药物引起的发热。②感染：广义的感染（如，细菌性败血症，疟疾，伤寒，破伤风）；中枢神经系统感染（脑膜炎，脑炎，脑脓肿）。③内分泌紊乱：甲状腺危象，嗜铬细胞瘤。④神经系统：癫痫持续状态；急性脑血管病。⑤环境暴露：热射病；中暑。根据患者中老年男性，急性起病，既往无特殊疾病及药物服用，主要表现为在高热环境中发现意识模糊，伴发热，四肢僵硬，查体体温＞40℃，谵妄状态，全身多处破损水泡；辅助检查肌酶升高，血小板下降，肾功能异常，心电图异常，头颅核磁未见新发病灶，考虑环境暴露有关的热射病。

2评估患者的情况并提出问题

患者高热及意识障碍，多器官功能受损，快速降温是治疗的首要措施，病死率与体温过高及持续时间、多器官功能损害密切相关。结合该患者的病情，提出以下临床问题：①针对高热哪种降温方案更适合患者?②对多器官损害何种疗法临床效果最佳？[PICO,其实是PICOTT,即还有研究内容---诊断学？治疗学？；设计-----RCT/其他？

3检索证据

制定检索策略：①分析所提出的临床问题，将其分解为几个独立的词汇。②参考拟检索的数据库词典，选择与已分解的独立词汇最相适应的词汇进行转化。③根据需要采用And、Or或Not对词汇进行最佳组合后进行检索。④根据需要进行检索限定，如出版年限、出版类型、语言、性别、年龄等。笔者以“heatstroke、heatillness、热射病”为关键词，限定“therapy、treatment、治疗”进行检索。检索Medline（1970～2015年1月）数据库、Cochrane图书馆、http://www.guideline.org、CNKI数据库。未检索到系统评价，检索到4篇随机对照试验，1篇2013年发表，2014年更新的热疾病美国野外医学协会实践指南[7]及1篇中国热射病规范化诊断与治疗专家共识，笔者对随机对照试验、部分病例研究、指南及专家共识进行分析。

4证据和评价

Cochrane系统评价、高质量Meta分析及设计严格的多中心大样本随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）属Ⅰ级证据；低质量Meta分析、单个小样本RCT为Ⅱ级证据；非随机对照研究、病例观察、专家意见、评论等为Ⅲ～Ⅴ级证据。结果共纳入6篇符合标准的文献，包括4个RCT、1篇指南及1篇专家共识。指南标有证据级别，省去文献评价。指南根据证据来源级别不同，分为1A、1B、1C、2A、2B、2C共6个推荐级别，总结如下。

4.1迅速降温

降温目标：使核心体温在10～40min内迅速降至39℃以下（1B级推荐）。

4.1.1通过传导散热降温①冰水/冷水浴。将患者浸入冰水（4℃）/冷水（14℃）中降温，根据患者的年龄、基础状况调整水温和降温速度，使核心温度在10～40min迅速降至39℃以下（1A级推荐）。但老年、体弱的患者多不能忍受冰水/冷水带来的机体不适，其可能带来严重的寒战、烦躁、意识障碍甚至血流动力学紊乱，加重病情，增加患者病死率（1A级推荐）。②冰袋外敷。将冰袋置于颈部、腹股沟、腋下或头部等散热较快的区域进行降温，可用治疗巾包裹冰块以避免直接接触皮肤，注意保护阴囊等部位。每次放置时间不超过30min。注意观察局部皮肤的变化，以免局部冻伤。（1C级推荐）。③控温毯。控温毯降温常需与其他降温方法联合应用，单独应用无法快速降温。联合控温毯降温能够加快体温下降的速度，稳定性高，并发症少。（Ⅱ级证据）

4.1.2通过蒸发散热联合对流降温采用各种蒸发散热方法降温的同时，辅以衣物、电扇等扇风或转移至通风处，加快空气流速，增加对流散热，老年人尤其容易接受[10]（1C级推荐）。

4.1.3血管内降温技术输注4℃液体的降低体温的效果为输注常温液体的2倍，但是不能作为主要降温方案（1C级推荐）。过快速输注大量冷却液体（晶体或白蛋白）或自身血液来达到降低核心体温的目的，尚缺乏随机对照试验及临床观察（2C级推荐）。

4.1.4胃灌洗、灌肠胃灌洗或灌肠降温，使体温下降，冷盐水胃灌洗、灌肠降温安全有效，并发症少，在临床上多采用200～300mL4℃冰盐水进行胃灌洗，或用500～1000mL4℃冰盐水行灌肠降温（深度≥6cm)，必要时可反复多次应用。

4.1.5通过药物降温是治疗恶性高热的特效药物，通过抑制肌质网内钙离子释放，使骨骼肌兴奋-收缩脱耦联，松弛骨骼肌，从而减少肌肉持续收缩导致的异常产热增加。但目前尚无足够证据支持丹曲洛林可以降低HS患者的体温，并改善其预后，目前不建议临床使用（1B级推荐）。解热药对此类患者是无效的，应避免使用（2B级推荐）。

4.2血液净化

临床研究显示，早期应用血液净化比单纯应用传统的降温方法能更有效地改善HS患者预后。早期应用冷血液滤过治疗能快速有效降低HS患者体温，同时能支持器官功能，有助于后期脏器功能恢复，改善患者预后。具备以下一条可考虑行持续床旁血滤，如有以下2条或2条以上者应立即行血滤治疗。①一般物理降温方法无效且体温持续高于40℃超过2h；②血钾＞6.5mmol/L；③肌酸激酶（creatinekinase，CK）＞5000U/L，或上升速度超过1倍/12h；④少尿、无尿，或难以控制的容量超负荷；⑤尿肌酐每日递增值＞44.2μmol/L；⑥难以纠正的电解质和酸碱平衡紊乱；⑦血流动力学不稳定；⑧严重感染、脓毒血症；⑨合并多脏器损伤或出现多器官功能不全综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）[8]。

4.3循环监测与液体复苏

循环监测：连续监测血压、心率、呼吸频率、脉搏血氧饱和度、血气，每小时尿量及尿液颜色，必要时监测中心静脉压，及时补液、电解质等。5.4其他有凝血功能紊乱的患者及时纠正（如血小板＜50×109/L，即可输注1个治疗量的机采血小板[8]）。

5应用证据制定治疗方案

本例根据以上循证治疗证据，给予制定治疗方案。①降温方案：因患者病情危重，不适合冰水/冷水浴降温，使用了冰袋外敷，控温毯、酒精擦浴配合良好通风及冰盐水灌胃、灌肠降温措施，积极快速降温。②多器官功能严重受损，如果病情严重，可采用血液净化。此患者无血液净化的适应症，未给予血液净化。给予监测生命体征，给予补液、营养支持等治疗后好转。③输注血小板：此患者血小板下降（41×109/L），且有持续消化道出血，给予输注血小板后好转。

6疗效评价

患者于发病第2日神志清，可正常交流，四肢活动自如。HS的救治是一个系统化方案，治疗中要结合既往临床研究及病例研究的结果指导临床治疗。在安全合理的降温基础上，结合其他方面专业的医疗诊治，对提高救治成功率和改善预后至关重要。因热射病重症危险，病例相对少，目前缺少大规模的随机对照研究。

作者：孔双艳 邢岩