中药临床研究中循证医学的应用

循证医学(evidence-basedmedicine，EBM)是将最好的研究证据与临床医生的技能、经验和患者的期望、价值观三者完美结合，并在特定条件下付诸实践的实用性科学［1］。作为临床医学实践中发展起来的新兴学科，循证医学促进了医学研究的最佳成果应用于临床医疗实践，推动了医疗质量的提高和临床医学的进步。1996年循证医学引入中国，在不到20年的时间里，循证医学理念已深入到医药卫生各个领域［2］，并在解决各领域实际问题的过程中衍生了循证护理学、循证公共卫生学、循证药学、循证口腔医学等分支学科。作为中国最古老的传统医学，中医药在长期医疗实践中积累了丰富的理论和实践经验，有效地发挥了防病治病作用，广泛用于各种疾病治疗［3］，尤其是传统治疗失败时，患者常寻求中药治疗来缓解症状。Cochrane协作网的研究证据表明，中药能有效缓解某些特定疾病症状(如乳腺癌化疗的不良反应，肠易激综合征等)［4］。中药临床研究作为验证中药临床疗效和安全性的重要方法，促进了中医药的发展和推广，但随着临床研究方法的不断发展和完善，中药临床研究的方法学问题日渐突出，研究质量不容乐观。运用循证医学知识服务中药临床研究，完善中药研究理论和临床实践方法，建立中药临床评价体系，促进中药学的发展，成为基于证据的研究新思路和新方法。本文综述中药临床研究的现状和问题，探讨循证医学在中药临床研究中的应用。

1中药临床研究现状和问题

1．1中药临床研究现状

1．1．1原始研究现状随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，ＲCT)作为验证疗效的“金标准”，是医学界公认的评价干预措施有效性的最佳设计方案。然而中药ＲCT质量不高。2014年，肖妤等［5］系统评价了CNKI和万方数据库1979～2013年发表的中药注射液治疗晚期乳腺癌ＲCT的研究质量，研究结果显示:纳入的20项ＲCT中，中药添加治疗效果优于单纯化疗组，但仅10%研究有明确诊断标准和随访报道，30%研究使用了正确的随机分配方法，55%研究比较了组间均衡性，70%研究使用了正确的统计方法，80%研究有明确疗效判定标准，尚缺乏多中心研究，整体研究方案质量的评价较低。2012年魏晓［6］系统评价了CBM数据库2006～2010年发表的中医药治疗胃食管反流病的ＲCT，并按照ＲCT质量评价指标对文献的方法学质量进行评价。在纳入的107篇ＲCT中，仅4．7%研究使用了正确的随机分配方法，2．8%研究采用了盲法，1．9%研究报道了随访，23．4%研究有明确的纳入标准，9．3%研究有明确的排除标准，5．6%研究报道了不良反应。由于我国当前中药临床研究方法学质量较低，尚不能为临床应用提供可靠的循证医学证据。

1．1．2二次研究现状系统评价作为重要的二次研究方法之一，广泛用于中药临床疗效和安全性评价，但质量不容乐观。李廷谦等［7］系统检索了CNKI和CBM数据库1995～2006年发表的中医药系统评价，共纳入111篇文献，涉及42个病种，仅14篇在Cochrane协作网注册，16篇未评价纳入ＲCT质量，22篇仅对纳入ＲCT进行简单不规范的评价，无一篇文献采用QUOＲOM声明报道结果。胡丹等［8］纳入了115篇1999～2008年中文发表的中药相关系统评价，并采用OQAQ和AMSTAＲ评价中药系统评价的方法学质量。共涉及17类疾病，心脑血管病居多(31．30%)，结果显示尽管98．26%系统评价事先均有周密设计，但53．04%研究未分析发表性偏倚，另有57．39%未申明潜在利益冲突。由此可见，国内发表的中医药系统评价方法学质量和报告质量亟待提高。

1．2中药临床研究存在的问题

1．2．1随机对照试验设计质量不高当前我国中药随机对照试验中采用正确随机分配方法的研究较少，仅提及“随机”分配的研究多，不重视盲法对结局疗效的评价;对照措施中绝大多数研究采用阳性对照和空白对照，很少研究使用安慰剂作为对照;重视短期疗效的评价，不重视长期疗效随访。有研究显示，不充分或者不清楚的随机分配方法、分配方案隐藏或者低质量的ＲCT可能夸大疗效高达30%～41%［9～11］。

1．2．2缺乏国际认可的诊断标准诊断是中医临床研究中纳入合格研究对象的重要环节，中医缺乏国际认可的诊断标准。西医可通过形态、图像、数据等提供证据，但在中医临床实践中常选用不当的诊断标准或自定义的主观诊断标准，医生根据中医学原理和临床经验看病，用望、闻、问、切四诊分别从不同角度检查病情和收集临床资料，以患者自身症状和临床体征为诊断依据，最终得出对病和证的诊断。中医诊断方法缺乏国际认可、统一的具体量化指标［12～14］，这已成为科学合理评价中药的主要障碍之一，如何使其规范化是提高中药临床评价认知度的关键问题。

1．2．3缺乏规范化和量化的疗效评价指标中医治疗强调治本，“固本清源，扶正祛邪”，讲究的是精、气、神的恢复情况，传统中医药对临床疗效的评价多依赖经验进行判断，中医不同于西医，缺乏明确的实验室指标或仪器设备检查结果，缺乏规范化和量化的疗效评价指标。同时，中药方剂采用多种中药联用方式，方剂组成多以增加疗效、降低毒性为主，方剂中多味药的疗效不是单一的，作用机制也不是一个靶点，而是多组分多个靶点，具有综合疗效［15］，导致中药推广存在难度。所以建立科学的中药疗效评价体系，已成为大力发展中药亟待解决的问题。

1．2．4中药注射剂的不良反应发生普遍，且报告不规范临床研究中，疗效与安全性评价应当受到同等的重视程度，现有的临床试验更加关注疗效的评价，而对安全性的评价重视不够，且中药注射剂上市后安全性研究以回顾性研究为主，缺乏科学的前瞻性探索。中药注射剂作为在中国大陆地区临床实践中广泛使用的重要新药，在某些疾病治疗领域效果显著，但其不良反应问题备受关注，现有的临床研究对安全性的评价和规范报告不够重视，缺乏规范的评价、分析和报告。

2如何运用循证医学方法提升中药临床研究质量

2．1循证建立中药临床研究的技术指导原则，规范中药临床研究

中药临床研究缺乏成熟、规范的技术指导原则，在国际上没有固定的模式，所用的临床研究方法仅套用化学药品临床试验的大原则，尚需探索和建立有关方法学，如试验方案和评价结果的科学性、观察指标的客观化、证候的量化、辨病与辨证的统一、疗效及安全性评价指标等［16］。运用循证医学的方法建立中药临床研究的技术指导原则，严格规范研究过程，确保研究质量，是科学评价中药的重要途径之一。

2．2开展中药临床研究的上市后再评价

中药上市后再评价是临床决策的重要证据来源和合理应用中药的保障，也是中药进入医保、基本药物目录的重要支撑，更是建立中药再注册制度不可或缺的环节［16，17］，故有必要开始中药上市后的系列循证研究，包括药物的有效性、安全性和经济性评价。基于临床用药问题，采用临床流行病研究方法和设计，开展原始研究(包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究等)和二次研究(系统评价和Meta分析)来评价中药的有效性和安全性，开展成本-效益、成本-效果、成本-效用研究来评价药品或用药方案的经济性，基于研究成果为中药临床合理用药提供高质量证据。

2．3建立中医证候评价指标，推动证候的标准化和客观化

证候是中医临床诊断和用药的重要依据，也是中药疗效评价中体现中医"辨证论治"特色的重要因素。证候设计不能直接套用现有的证候诊断标准，需借助循证医学手段，从典型证候入手，采用系统检索和评价、问卷调查、多中心、大样本的证候研究和专家咨询等多种方法，进行跨学科合作，经过严格的统计分析，从多层次、多水平探寻其科学内涵，并结合具体研究药物的处方组成、配伍与功效，以及药效学和临床预试验结果，逐步达到宏观辨证和微观指标相结合，使证候能够定性、定量或半定量，循证建立起一整套科学的临床证候诊断标准，使临床识证准确、辨证有据、有法可循［18］。这不仅有利于推动证候的标准化和客观化，更有助于国际医学界对中医药的认可和接受。

2．4制订中药疗效评价指标体系，客观、科学评价有效性和安全性

循证医学强调以患者为中心而不是以疾病为中心，在评价干预措施是否有效时，主张使用与患者密切相关的终点指标(如病死率、日常生活能力、生命质量等)作为结局评价指标，而不是实验室或影像学改变等中间指标。虽然这与中医学关注患者证候的改善、整体状态的好转观念十分相似，但中药临床试验的疗效评价指标多采用定性或半定量分析的主观性指标。为客观评价中药疗效，其疗效评价需在常规的西医的疗效评价标准的基础上，宜采用终点指标、定量分析指标和中间指标相结合的疗效指标，建立适用于中药的中医证候、生存质量评价等指标和标准，并结合中药的作用特点以及主要适应证等对症状指标的改变进行量化描述［19］，循证制订中药疗效评价指标体系，客观、科学评价其有效性和安全性。

2．5规范中药临床研究的报告为提高ＲCT的报告质量，国际医学杂志编辑委员会共同制定了报告临床试验的统一标准(consoli-datedstandardsofreportingtrials，CONSOＲT)声明，用以提高ＲCT的报告质量。国际上，中药ＲCT的发表逐步增多，但报道中普遍存在着一些问题，比如:对试验方法学中的干预措施、随机方法和盲法等描述不足。对于中药临床试验，直接用CONSOＲT声明来规范其临床试验报告存在缺陷，鉴于中药本身的特点，2006年，Gagnier等专家在22项CONSOＲT条目基础上，修订扩展而成《草药随机对照临床试验的报告:CONSOＲT声明细则》，专门用来规范草药临床试验的报告，以期提高草药ＲCT报告的质量［20］。观察性研究严格按照STＲOBE(strengtheningthereportingofob-servationalstudiesinepidemiology)清单进行报告，以控制研究质量和推动中药的国际化。

2．6重视中药临床试验安全性评价，规范不良反应的报告

在临床试验中，安全性评价关乎人类的生命和健康。目前中药已在越来越多的国家和地区开始使用，受传统认识的影响，一般认为中药安全性高、不良反应少。事实上，现代中药的工艺已经与传统工艺不完全一致，药用物质基础发生了改变，其安全性问题日渐突出，相应的报道也逐步增多［21］。循证医学强调中医药干预措施疗效和安全性的证据，以便为临床实践提供科学证据的支持。为保障用药安全，需对中药质量标准进行再评价，逐渐完善药品标准，增强药品质量的可控性。对出现安全性异常的受试者，仔细观察、分析原因和处理出现异常的指标，并进行随访观察和定期复查。针对因不良反应退出临床试验的受试者，应继续对可能出现的安全性做进一步的关注和追踪随访观察和复查等［22］。同时按照循证医学的基本原理，进行系统的文献资料分析，对药品中各药味产地、成分、添加剂，患者基础疾病、性别、年龄等诸多因素进行广泛的、多中心流行病学研究。除了临床试验之外，开展队列研究、病例对照研究、病例系列研究和个案报道，为中药的安全性提供更科学和规范的研究证据，并规范报告中药的不良反应。

2．7搭建中药循证医学教育培训和传播平台，培训科研人才

高质量的中药临床研究要求具有创新性的选题、科学严密的试验设计、规范的研究管理，这都与参与人员的科研水平密切相关。循证医学作为一种重要的研究方法在临床研究中广泛应用，但科研人员对循证医学研究方法及临床实践认识不够。基于循证医学的特点，培养中医药临床工作者收集最佳临床证据和评价证据的能力，以及如何把现有最佳证据运用于临床实践中，同时结合中医特点和患者的意愿作出决策，保证临床决策的科学化和合理化，是提高中药临床试验质量的基础。基于当前国内中药科研人员参差不齐的现状，有必要在国内搭建中药循证医学教育培训和传播平台，建立科研、教育和培训中心，进一步培养科研、教学和实践学术队伍，为我国培养开展循证中药实践和科研的研究队伍，以传播和推广中药循证医学的研究方法。

作者：杨春松 张伶俐 单位：四川大学华西第二医院药学部