伦理审查儿科临床论文

1方法

风险级别以儿童和未成年人作为试验对象是否有充足的依据，主要考察试验期类别、试验背景和目的来确定。设计“涉及儿童临床试验伦理审查工作表”，分别从是否有充足的合理的依据和论证、风险级别、风险控制措施、知情同意书几个方面再次对15项临床试验项目进行评估。

2结果

2．1风险级别总体评价

2．1．1期类别。某院近年来儿科临床试验项目Ⅱ期5个、Ⅲ期8个、Ⅳ期项目2个。

2．1．2研究背景及目的。2个项目试验目的是更改剂型，在临床上有多年使用历史，更改剂型，降低不良反应;7个项目是进口药品注册临床试验;3个项目是3．1类新药(已在国外上市销售且未在国内上市销售的药品)临床试验:即已在国外上市，国内尚无同类药品上市的临床试验;3个项目已在国内上市，更改说明书，或进一步考察疗效及安全性。

2．1．3伦理初始审查决定。12个项目是同意;2012年和2013年审查的项目中有3个是做必要修正后同意的。

2．1．4风险级别。根据2．1．1、2．1．2和2．1．3可知:这15项临床试验用药均有前期临床验证的基础，风险级别总体较低，风险在可控的范围内，因此最终均通过了伦理审查。

2．2以儿童和未成年人作为试验对象的理由和风险最小化的考察15项临床试验均是儿童用药，以儿童作为受试者有充分的理由;15项临床试验开展儿科试验前均有充足的临床前研究数据，如不是未成年人特发性疾病的已经有成人临床研究的安全性数据。本中心儿科专业组研究团队成员水准较高，主要研究者为科主任，研究者均为中高级职称，研究护士由护士长牵头。研究团队资质符合要求，为临床试验的质量提供了基本的保障。

3方案设计可优化处探讨

3．1安慰剂对照组

受试者权益保护15项临床试验中，有5项以安慰剂为对照，占所有项目的1/3，且近年来以安慰剂为对照的试验项目比重逐渐增大。但安慰剂组的权益保护问题不容乐观。所以在试验方案中对安慰剂组受试者的权益保护存在可优化处。安慰剂组的补偿:由于安慰剂无药理活性，受试者服用安慰剂其正常的治疗必然受到影响，而受试者仍需花费时间、精力依从于方案要求进行相应的访视。一般可以考虑在揭盲后给予合理的补偿，提倡药物补偿。而80%的临床试验项目未提及安慰剂组受试者的补偿问题。辅助用药/可选择的其他治疗方法:某些疾病状态下，受试者的病情可能暂时加重，需要使用缓解症状的药物，一些设计比较周密的临床试验中，会免费提供部分缓解症状的药物给予受试者;或者在方案中告知若病情加重，或出现不良反应时的详细的处理措施。在调查中发现有20%的临床试验项目未写明在病情加重时提供缓解用药或提供详细的处理措施。退出标准不完善:为观察疗效指标，试验往往会要求受试者禁止使用影响疗效判断的药物。如“以安慰剂为对照，某糖浆治疗急性上呼吸道感染、急性支气管炎或急性肺炎所致咳嗽”的临床试验，治疗咳嗽的相关药物均为禁忌用药。对于安慰剂组受试者，若咳嗽加重，有可能得不得及时的治疗。为保护受试者，应在“退出标准”中明确，“若咳嗽加重，需要药物干预，应及时安排受试者退出，接受及时的治疗”。而方案中的退出标准较为模糊“研究者认为受试者不适宜继续参加研究的情况下，受试者需退出”，并未明确此条款。在本调研中，60%的项目方案未明确退出标准。

3．2优化给药方案

安全性低、不良反应较严重的药物使用应严格把握药物剂量，尤其婴幼儿、儿童用药，必要时需根据患者的年龄、体重设计给药方案。“评价某糖浆消除或缓解儿童急性上呼吸道感染症状”的临床试验，由于该糖浆包含马来酸氯苯那敏(有中枢抑制作用，过量会中毒)，方案中的给药方法是所有2～6岁受试者5ml/次，每日3次;临床上一般按体重给药，给药标准是:每公斤1mg/次。虽然试验中的给药方案更简单易于操作，对于体重较轻的患儿，氯苯那敏的剂量可能偏大。

3．3优化血液采集方案

由于儿童对疼痛和不适，对血的恐惧相对于成人更加敏感，在成人身上可轻易做到的操作，在儿童身上可能会造成更多的痛苦、心理压力及不适。如“右布洛芬口服混悬液治疗儿童感冒发热的解热疗效及安全性临床试验”，入选1～12岁儿童，需在48小时内抽血2次，且血液检查项目包括“血常规、血生化、C－反应蛋白等”，采血过于密集，采血量过大，对于低龄儿童易造成较大的不适和痛苦。建议可减少不必要的检查，或者通过优化检测技术减少采血量。

4儿童的知情同意书调研结果

4．1知情同意书要素评价

根据“药物临床试验伦理审查工作指导原则”列出知情同意书审查要素表，共10项，具体如下:

①研究目的;

②试验步骤;

③受试者参加试验不需要承担费用;

④可能的益处，包括研究对受试者本人的益处和研究对社会群体的益处;

⑤可能的风险，包括使用试验用药物或器械带来的不适和参加试验本身可能的风险;

⑥补偿或赔偿;

⑦受试者的权利告知(自愿、自由参加和退出、知情、同意);

⑧替代治疗方案;

⑨保护受试者隐私和数据机密性的措施;

⑩指定联系人和联系方式。以这10个要素为标准，对15项临床试验的知情同意书的完整性的考察。15项临床试验知情同意书告知要素基本齐全，基本都符合“指导原则”对于知情告知的要求，但也存在下列问题:

①仅有2项在知情同意书中告知“备选治疗”，只占了13．3%。“备选治疗”是知情同意书必备的告知要素，在伦理审查中却往往容易忽略。原因可能是一些疾病不存在疗效确切的治疗方法，或者是否存在有效的治疗措施在许多病种没有统一的认识。但是临床上常规处理方法应该告知。告知“备选治疗”其实是非常必要的，受试者了解了“备选治疗”，就能更理性地看待自己参加临床试验是否符合自身的利益，从而能更好的维护自主选择权利，尤其在安慰剂对照的试验中，需要确保受试者知道“备选治疗”，保证受试者自主权利的维护。

②有2份知情同意书对于损害赔偿未明确告知受试者，“如果发生与试验相关的损害，申办者会按照中国法律进行赔偿”;

③有3份知情同意书未告知伦理委员会的联系方式。

4．2知情同意的过程

药物临床试验伦理审查工作指导原则中对知情同意过程提出了明确的要求:对如何获得知情同意有详细的描述，包括明确由谁负责获取知情同意，以及签署知情同意书的规定;计划纳入不能表达知情同意者作为受试者时，利益充分正当，对如何获得知情同意或授权同意有详细说明;在研究中听取并答复受试者或其代表的疑问和意见的规定。15项知情同意书对于上述要求在知情同意书签字页基本有所体现:

①明确告知受试者:“您有充足的时间考虑，可以随时向医生咨询试验相关的问题”;“参加试验是自愿的”;“随时可以退出，医疗权益不受影响”;均设有受试者签字处和法定代理人签字处;并提醒“您的孩子如能做出同意/不同意参加研究的决定时，应尊重您孩子的意愿”。

②签字页均要求研究者签字并留联系方式。其中11个项目的知情同意书签字页处有研究者声明:“我确认已向受试者解释了本试验的详细情况，研究可能的风险和获益，并且回答了受试者所有提问。他/她已经阅读并保留了一份签署过的知情同意书副本。”然而，仍有4份知情同意书无上述研究者声明的内容。

4．3改进知情同意书内容及表达的建议

4．3．1提供未成年人版本的知情同意书。15项临床试验的知情同意书基本实现告知充分，语言基本符合一般大众的理解水平，且均要求研究者在知情过程中听取并答复受试者或其法定代理人的疑问和意见。然而，在15项临床试验中，有12项入选标准中包括了学龄儿童或青少年(年龄≥7岁)受试者，仅1个项目提供了儿童专用版本知情同意书，其余项目均只提供“法定代理人”版的知情同意书，不利于儿童充分的知情同意，此外，知情同意书还有在许多问题(具体分析见表3)。临床试验应取得在儿童能力范围内的同意，一般学龄儿童(7～10岁)，青少年(11～16岁)已经具备部分或完全的理解能力，应在试验之前获得他们的同意，必要时可制作不同儿童版本和青少年版本的知情同意书。

4．3．2简化试验过程的介绍。15个项目中仅有1个项目的知情同意书的试验过程以简明的流程图表示。临床试验过程对于无医药学背景的受试者来说往往过于专业，不易完全理解，试验过程介绍不清楚，往往会影响受试者的依从性。一些方案设计中往往有简明的流程图提醒研究者每次访视需要完成的事项，知情同意书可以参照制作更加简明的流程图，告知受试者访视的基本过程和注意事项，对于提高受试者对试验的理解和依从性可能会有事半功倍的效果。

4．3．3去除诱导性语言。有4个项目的知情同意书中存在诱导或广告性用语，如“某药治疗某疾病比市场上同类药品疗效作用好，不良反应轻，安全性良好”。作为未上市的药品，上述描述是不合规范的。

4．3．4对专业术语增加标注。知情同意书中常常会使用一些专业术语，如“随机”“双盲”“安慰剂”;“IL－4、IL－5”“IgE抗体”;“肝药酶诱导剂、抑制剂”，“CYP3A”，“β2受体激动剂”等，共6个项目存在此类问题。使用专业术语有时不可避免，但专业术语应该予以解释说明，英文术语应该给予中文注解，否则不利于受试者的理解和充分知情。

5总结

该院涉及儿童的临床试验风险级别整体较低，研究者资质合规，故受试者安全得到保障。然而，对于受试者，尤其是弱势群体的儿童，应在尽可能的程度上保护他们的权益，减小可能的风险和不适。方案设计建议可以在以下几方面进一步优化:安慰剂组受试者权益的保障;给药剂量;血液采集等。近年来，关于安慰剂作为对照，得到越来越多的肯定，基本共识是:在风险可控的前提下，安慰剂组不会带来永久的、不可逆的伤害的前提下，可以允许使用安慰剂，但需有明确的自愿参加和退出的机制;应明确告知;试验风险合理的补偿等。伦理审查中，应重视安慰剂组受试者权益的保障，并着重考察:安慰剂治疗是否会给受试者造成不可逆的伤害，是否会延误治疗;考虑到安慰剂组的风险受益比，是否有针对安慰剂组的补偿;在必要情况下，安慰剂组在试验过程中，是否提供辅助用药以缓解症状;是否有适当的退出机制，保证安慰剂组在病情加重的情况下能及时退出，并接受适当的治疗。儿童用药剂量一直是儿科治疗过程中重要而复杂的问题，常用的方法有按年龄、体重折算，美国医药协会药剂委员会推荐按照体表面积折算。一般来说，药物剂量应该针对不同年龄段、不同的生长发育情况及个体差异进行计算。在临床试验的环境下，虽然难以实现按照个体化给药，但应根据年龄、体重等进行折算，尤其对于毒副作用可能比较大的药物，更应该严谨设计给药剂量。对于知情同意书，伦理委员会应重视对于“备选治疗”的告知。知情同意过程中，应确保研究者“详细地解释了试验的相关信息及研究可能的风险和获益，回答了受试者所有提问。并给予受试者一份签署过的知情同意书副本”;除了获得监护人的同意外，应尊重儿童自己的意愿，以儿童能够理解的方式告知试验的相关信息，对于学龄儿童和青少年尽可能提供儿童/青少年版本的知情同意书。知情同意中对于试验过程的介绍，应尽可能简洁明了，建议以流程图的形式告知，使受试者一目了然。知情同意书中一些影响受试者的理解和判断的诱导性语言，伦理委员会应要求去除;专业的医学术语，应要求给予解释。

作者：段茹 陈岚 贺晴 张志鹏 单位：南京医科大学附属无锡市人民医院药物临床试验机构伦理委员会 苏州大学药学院