冠脉介入治疗循证医学论文

1氯吡格雷的作用机制

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶类抗血小板药物，与第1代的噻氯吡啶相比，结构上仅在侧链多了1个羧甲基，但抗栓作用更强，不良反应较少，目前在临床上多已取代了噻氯吡啶。氯吡格雷属于受体阻滞型抗血小板药，为前体药物，其活性代谢产物能不可逆地拮抗血小板二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）受体中的P2Y12受体，即通过选择性地抑制ADP与其血小板膜受体的结合，使与之耦联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合；并阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增；同时还可阻断血小板激活后的级联放大反应，抑制非ADP激动剂诱导的血小板聚集，从而多重不可逆地抑制血小板相互聚集。由于氯吡格雷抑制血小板聚集的作用是不可逆的，暴露于氯吡格雷的血小板在其整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复只能依赖新的血小板替代。还有资料提示氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。早期资料提示，氯吡格雷可能具有抗炎、防止血管内膜增厚的作用。目前关于氯吡格雷的作用机制和药理作用的研究还在不断深入。

2氯吡格雷用于PCI的证据

PCI患者采用氯吡格雷与阿司匹林联用方案已得到临床标准化推荐，氯吡格雷用于PCI的证据文献较多，早期meta分析就认为氯吡格雷能取代噻氯吡啶并与阿司匹林联用作为PCI的标准双联抗血小板治疗，分析结果显示氯吡格雷与阿司匹林联用较噻氯吡啶与阿司匹林联用于PCI患者更能减少缺血事件和死亡率，而对于减少用药30d的主要心血管不良事件发生率的效果，氯吡格雷也是不弱于噻氯吡啶，其中2篇文献认为更优；1篇文献还提到药物总的不良反应和不耐受情况氯吡格雷要少于噻氯吡啶，仅其中的大出血事件是相当的。2005年RubboliA等分析了阿司匹林联合口服抗凝剂或噻吩并吡啶类药物如氯吡格雷对于PCI患者的有效性和安全性：认为30d的死亡终点、心肌梗死、再次血管重建的不良事件发生率双联抗血小板治疗组更低，2组支架内血栓和大出血则没有明显差异，再次肯定了氯吡格雷的双联抗血小板治疗在PCI患者中的作用。近年的研究主要为各种新的P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷的比较。BellemainAA等的meta分析发现氯吡格雷在减少所有原因PCI患者的死亡率、主要心脏不良事件和支架内血栓方面不如新型P2Y12受体抑制剂，但大出血事件较少（仅ST段抬高型心肌梗死后的PCI患者在大出血方面两者相当）；PanditA等比较了坎格雷洛（cangrelor）与氯吡格雷对PCI患者的影响，发现2组PCI术后48h全因死亡、心肌梗死、大出血或致死性出血的发生没有明显差异，而支架内血栓、Q波心肌梗死和缺血导致的血管重建发生率在坎格雷洛治疗组较低。总的来说，这些分析反映了抗血小板治疗药物的不断发展过程，越来越多的新型抗血小板药物被应用于临床，不过分析中也发现它们之间的差别并不十分明显，新一代药物的优势微弱，加上可能存在的发表偏倚、新药研究不够完善，以及综合考虑疗效、安全性及成本效益等因素，可以认为氯吡格雷的研究和使用目前仍是抗血小板药物中最广泛的。同时，临床也发现双联抗血小板治疗的PCI患者仍存在血栓的风险，而为了达到更好的抗栓治疗效果，三联抗栓治疗被频频提及。大量meta分析比较了双联抗血小板药物和西洛他唑组成的三联抗栓治疗与双联的差异，虽具体评价指标不一（如有的认为三联方案的心肌梗死再发和病死率较低，有的认为没有差异），但多数认为在减少再狭窄率、增加术后最小腔内直径方面三联方案较优；多数认为三联方案出血风险增加，少数认为没有差异。另外还有文献比较了双联抗血小板药物加与不加口服抗凝剂等（如华法林、替罗非班）的差异：均认为三联抗栓治疗有更好的主要心血管不良事件预防作用；全因死亡有报道明显减少的，也有认为没有差异的；多数认为大出血事件明显增加，仅替罗非班组认为大出血事件2种方案没有明显差异。自2010年以来有多篇文献都是探讨PCI患者的三联抗栓治疗，涉及的研究多有重复，得出的结论稍有差异，不过多认为三联抗栓于治疗有一定的益处，但不良反应也不容忽视，需谨慎。阿司匹林与氯吡格雷的双联抗血小板治疗于PCI患者目前仍是“黄金搭档”，其他治疗方案多是对其的补充和调整。

3PCI患者氯吡格雷的合理应用

关于PCI患者使用氯吡格雷的合适剂量、时机和疗程，文献也提供了相当多的循证医学证据。首先是维持剂量方面，虽然关于疗效的具体评价指标和不良反应上各文献有所差异，不过在氯吡格雷维持剂量的选择上，文献多倾向于选择高剂量维持更有益，只是具体剂量并没有统一观点。有2篇文献比较氯吡格雷75mg常规剂量和150mg高剂量维持的差异：李典耕等的分析结果提示氯吡格雷150mg较75mg降低心脑血管事件发生率更明显，并认为氯吡格雷对血小板的抑制作用呈时间和剂量依赖性，可以通过增加氯吡格雷的剂量加强血小板功能抑制，减少PCI术后心血管不良事件的风险，且高剂量维持不增加严重出血和次要出血风险；HaoPP等[26]的分析也认为氯吡格雷150mg联合治疗组的主要心血管不良事件、心肌梗死、靶血管血运重建、支架内血栓及ADP诱导的最大血小板聚集较75mg组减少更明显，但其认为高剂量氯吡格雷的出血风险明显增加，需权衡。2013年的2篇meta分析讨论了未指明具体剂量的氯吡格雷高剂量维持（＞75mg）对PCI患者的影响：AradiD等认为氯吡格雷高剂量维持组的心血管死亡、支架内血栓和心肌梗死发生率较常规剂量组减少更显著，大出血发生率没有明显差异，并认为基于血小板活性测试的氯吡格雷强化治疗的净收益大小取决于支架内血栓的风险；ChenY等也认为氯吡格雷高剂量较常规剂量明显减少某些心血管主要不良事件、支架内血栓和靶血管血运重建，而心血管死亡和心肌梗死风险、各种出血没有明显差别。SteinerS等则认为在疗效和出血方面，氯吡格雷常规剂量和高剂量维持2种治疗策略差异不大，仅在具体指标上有小的区别，供患者有不同需要时选用。其次是在负荷剂量问题上，文献基本上均认为采用负荷剂量更有益且支持高剂量负荷的采用。关于应用负荷剂量的文献证据也有很多。Bionai-ZoccaiGG等认为PCI患者氯吡格雷不采用负荷剂量时死亡率要高；这项研究涉及5个试验共2962例患者，平均随访7.4个月；氯吡格雷与阿司匹林联用时，若采用负荷剂量，则减少死亡率或非致死心肌梗死的疗效不差于甚至好于噻氯吡啶与阿司匹林的联用，但氯吡格雷不采用负荷剂量时则疗效要差于噻氯吡啶联合组，间接说明氯吡格雷负荷剂量的有益性。现在的研究则主要集中在具体负荷剂量的大小上。LotrionteM等比较了氯吡格雷高剂量（＞300mg）负荷与标准剂量（300mg）负荷对于PCI患者的差异，涉及1567例患者（712例300mg，11例450mg，790例600mg，54例900mg），均为与阿司匹林双联抗血小板；高剂量较标准剂量负荷明显减少心因死亡和非致死心肌梗死，大出血和小出血2组没有明显差异，并认为高剂量负荷减少早期缺血事件更明显。贾国伟和Siller-MatulaJM等比较了氯吡格雷600mg与300mg负荷对PCI的近期疗效影响，meta分析结果显示：与300mg组相比，600mg组可更多地减少PCI术（尤其是ACS患者）后近期总不良心血管事件（死亡、心肌梗死、紧急血运重建或再发缺血入院、支架内血栓形成）尤其是心肌梗死的发生率；2组出血风险比较差异无统计学意义。第三是是否采用预治疗及预治疗的时机。BellemainAA等比较了PCI患者氯吡格雷采用与不采用预治疗的差别，提示在PCI之前进行包括负荷剂量的氯吡格雷预治疗较没有预治疗的死亡率及大出血没有差异，但主要心脏事件风险有所降低。文章没有提及预治疗的具体时机，所有术前应用的都被归入预治疗组。而2013年的1篇关于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂于PCI患者效果的分析认为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂对30d、6个月的死亡率降低作用不如氯吡格雷预治疗策略，认为其仅为没有采取氯吡格雷预治疗时的替代，间接证实预治疗的有效性。第四是治疗的具体疗程。没有检索到关于具体疗程的详细的meta分析文献，不过有几项大型研究比较了1、6、12甚至18个月的治疗有效性，从获益和出血风险来看，6个月的维持治疗可能是最合适的，而在欧洲进行的成本效益分析认为，只要条件允许，PCI术后阿司匹林联合氯吡格雷治疗1年较阿司匹林单用或联合治疗30d相比，综合获益更多，支持双联抗血小板治疗1年疗程的方案。目前的观念是以治疗6、12个月为佳，12个月治疗是指南推荐和临床采用最多的方案。关于PCI患者氯吡格雷治疗方案合适疗程尤其是长期使用的进一步评估还需要更多证据支持。

4氯吡格雷与血小板活性评价

对血小板活性进行量化并与临床预后相关联对抗血小板治疗具有一定的意义，为临床提供了相应的方法上的评估。有2篇文献重点表述血小板活性测定与氯吡格雷于PCI患者疗效关系的meta分析。BrarSS等[38]研究认为PCI患者血小板活性以P2Y12反应单位（P2Y12reactionunit，PRU，代表血小板残余活性）为代表，PRU的测值以230为界能更好地预测死亡率、心肌梗死或支架内血栓的发生，即PRU≥230与较高的死亡、心肌梗死、或支架内血栓等终点事件发生率相关，并认为通过这一测值反映的血小板对治疗的应答与PCI术后长期的心血管事件相关联。PanchalHB等分析了西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的三联抗栓治疗于PCI患者血小板活性的影响，三联方案能明显减少ADP诱导的最大血小板聚集，明显减低PRU，对P2Y12受体的抑制作用增强，并认为血小板活性更低与PCI术后血栓栓塞事件的减少相关。虽需要进一步证实，但从理论上可以认为：对于PCI患者甚至是冠心病患者，血小板活性测试指导抗血小板治疗和临床治疗选药具有一定的价值，而氯吡格雷确实可以降低血小板活性，间接证明其抗血小板的有效性。

5小结

目前证据表明对PCI患者采用氯吡格雷治疗是有益的，并建议与阿司匹林双联抗血小板治疗，必要时才谨慎使用三联的方案，有条件或有需要时才采取其他新的抗血小板药物替代标准双联方案中的氯吡格雷；对于PCI患者，建议氯吡格雷采取预治疗并给予负荷剂量，预治疗的具体时机目前暂无定论，虽文献表明高剂量负荷可能更有益，但考虑经济性及代谢差异等，目前国内负荷剂量仍以300mg为主，一般患者不可能也没有必要采取600mg以上的负荷剂量；多数认为高剂量维持有更好的疗效，但关于死亡率、不良反应等文献结论不一，目前仍以75mg为标准剂量，高剂量还没有获得推广；术后建议双联抗血小板治疗最少6个月，一般1年为宜。进行血小板活性监测或许是未来抗血小板治疗方案评估的重要组成。在抗血小板治疗领域，氯吡格雷已占有重要地位，目前主要是与阿司匹林联用或作为替代，发挥强有力的抗血小板进而发挥抗血栓的作用。其自上市以来就备受关注，文献资料繁杂，通过系统评价检索及分析，以对其应用提供循证医学依据，进而为临床治疗选择提供帮助是本文的期望。分析还发现：因为这些meta分析涉及的很多文献来源可能重复，加上阳性结果更容易发表等因素，文献的结论具有一定的局限性。而氯吡格雷的评价方面，也有很多质疑的声音，如有专家认为目前对氯吡格雷疗效评价的试验存在明显的缺陷，其资料并不能证明氯吡格雷较阿司匹林更有效或是联用方案较阿司匹林单用更有效，以前的一些成本效益分析也不太可靠。目前流行观点认为在阿司匹林不能耐受的患者采用氯吡格雷替代不比阿司匹林与质子泵抑制剂联用的策略更有益，侧面否定了氯吡格雷单用的价值；加上目前临床发现的氯吡格雷抵抗或低反应性、代谢和相互作用的复杂性，都使氯吡格雷的合理使用非常困难，其有效性和安全性还需要长期深入的研究。

作者：刘英 张毕奎 单位：中南大学湘雅二医院药学部 益阳市中心医院药剂科 中南大学药学院