AIHA诊疗研究进展

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是一类发病率较低的异质性疾病，其种类取决于导致发病的抗体及潜在的原发疾病。近几年，AIHA的发病逐渐增多，由过去的每年1/10万上升到目前的每年(10～20)/10万。继发性AIHA处理起来比较棘手，因为不仅要治疗AIHA，还要进一步诊治潜在的原发病。本病的诊断主要依赖相关的实验室检查结果，这方面在近几年发展迅速。而AIHA的治疗却进展缓慢，当前还没有一个得到公认的AIHA治疗指南。

1AIHA的诊断

AIHA的诊断通常是基于以下几方面的实验室检查结果:正细胞性或大细胞性贫血;网织红细胞增多;血清结合珠蛋白降低，乳酸脱氢酶升高，间接胆红素升高以及直接抗人球蛋白试验阳性。但AIHA患者上述的实验室检查结果并非是全部阳性的。治疗时临床医生必须考虑:(1)患者体内存在的抗体类型。(2)AIHA是原发性的还是继发性的。抗体类型可以应用特异性单克隆抗体对IgG和C3d来加以甄别。当红细胞被IgG或IgG-C3d包裹，抗体通常是温抗体型的(温抗体型AIHA)。当红细胞仅被C3d包裹，抗体通常是冷抗体型的(冷抗体型AIHA)。冷凝集素滴度明显升高(＞1∶512)才能诊断冷抗体型AIHA。有些AIHA的诊断比较困难，例如直接抗人球蛋白试验阴性、IgM温抗体型、冷抗体型滴度轻度增高或Donath-Landsteiner抗体型(一种IgG型自身抗体，在冷环境中与红细胞和补体结合)。诊断继发性AIHA时，详细询问病史，包括发作情况(急性发作或隐袭性)、感染史、近期输血史、接触药物或疫苗史、自身免疫性疾病的征象(如关节痛)及全面的体格检查对诊断是非常有帮助的。

诊断时必须排除药物诱发的溶血性贫血。临床上还必须通过相关检查以排除淋巴增殖性疾病等。病史、临床检查和抗体类型决定了必要的进一步检查。

关于治疗选择的一些常规检查包括腹部CT(检查有无脾大、腹腔淋巴瘤、卵巢囊肿及肾细胞癌等)、免疫球蛋白定量检测，温抗体型患者还要除外系统性红斑狼疮，冷抗体型还要测定单克隆免疫球蛋白固定电泳。可引起AIHA的疾病很多，最常见的包括淋巴增殖性疾病和免疫性疾病。其他疾病中，AIHA可能是潜在疾病的重要线索。

2AIHA的治疗

目前，经验性治疗AIHA仍占据主导地位。目前还没有这方面的随机性试验研究，只有几个前瞻性的Ⅱ期研究。另外，目前还缺乏得到公认的AIHA血液学完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和难治的准确定义。在临床实践中，治疗的选择必须做到个体化。多数AIHA都是慢性疾病，但常是急性发作的。仅少数原发性温抗体型AIHA患者获得自发的或药物控制的长期缓解或治愈。所以，我们首要的治疗目标是应用药物治疗缓解病情和预防溶血危象，并最大限度降低不良反应。

2.1AIHA或复发性AIHA的诊断

AIHA常急性发作、有时甚至危及生命，伴有乏力、呼吸困难。首先要明确是否需要输血治疗，这是一种个体化的选择，依赖于疾病进展速度和贫血的严重程度、溶血的类型和原因(有报道称氟达拉滨相关AIHA和IgM温抗体型AIHA的急性病死率最高)、年龄以及患者的全面身体状况。温抗体型AIHA的抗体直接针对血型抗原，因此完全血型相合输血几乎是不可能的，但去除异体抗体后输注红细胞(洗涤红细胞)是安全的。另外对于没有妊娠和(或)既往输血史的女性患者和没有输血史的男性患者，异体抗体带来的风险几乎不存在。因此，允许在紧急情况下给这类患者输注ABO和RhD相合的红细胞。相对于其他AIHA患者来说，需要进一步应用IgM单克隆抗体检测其他Rh亚型表型(C，c，E，e)等，只有相合的红细胞才能输注。所有患者均需要做体外生物学相合性试验:快速输血20mL，观察20min，如果没有反应再继续以正常速度输血。重症患者应避免输血或延迟输血，因为这类患者的血型相合试验很困难而且具有不确定性。血浆置换术降低抗体滴度的效果还未证实。对于温抗体型AIHA患者，应立即开始糖皮质激素治疗。而对于冷抗体型者，输血之前必须对血制品预热。

2.2特发性(原发性)温抗体型

AIHA的治疗对于新诊断的原发性AIHA，糖皮质激素是重要的首选药物。起始剂量为口服泼尼松龙1mg/(kg•d)，或甲泼尼龙静脉注射。持续使用这一剂量直至红细胞压积超过30%或血红蛋白(Hb)达到100g/L。

如果3周内未达目标，应立即开始二线治疗。如果达到了治疗目标，泼尼松龙在数周内减为20～30mg/d。此后，泼尼松龙缓慢减量(每月2.5～5.0mg/d)，监测Hb和网织红细胞计数变化。隔日使用泼尼松龙可能有助于减低糖皮质激素的副反应。如果患者3～4个月后仍处于缓解状态，使用剂量为5mg/d时可以尝试停药。所有接受糖皮质激素治疗的患者均应同时接受双膦酸盐、维生素D和钙剂治疗。推荐补充叶酸。对糖尿病患者还要严密监测血糖，因为糖尿病是治疗相关感染导致死亡的主要原因。肝素不作为治疗急性溶血的常规药物，但如果高度怀疑存在肺栓塞而其症状容易被溶血表现所掩盖，就需要考虑使用肝素。AIHA并存在狼疮抗凝物或脾切除后复发性AIHA患者具有发生血栓栓塞的高度风险，应加以注意。

特发性(原发性)温抗体型AIHA的二线治疗:起始泼尼松龙治疗后大约80%的患者可以获得CR或PR。但是多数患者需要维持治疗以保持Hb在90～100g/L。约半数患者需要≤15mg/d的泼尼松龙维持治疗(多数学者认为15mg/d是长期治疗可以耐受的最大剂量)。但仍有少数患者(10%～20%)需要更高的剂量维持治疗。预计停药后不超过20%患者可保持缓解或治愈。如果患者对起始泼尼松龙治疗耐药，应重新查找可能存在的、被忽略的疾病。恶性肿瘤、良性畸胎瘤或IgM型温抗体型患者通常对糖皮质激素耐药。应用二线治疗，通常把患者分为3类:(1)对起始治疗耐药或需要超过15mg/d的泼尼松龙维持治疗的患者必须开始二线治疗;(2)泼尼松龙维持治疗量需要0.1mg/(kg•d)(最低15mg/d)的患者，应积极开始二线治疗;(3)泼尼松龙维持治疗量需要0.1mg/(kg•d)以下的患者，可以继续长期低剂量泼尼松龙治疗。对起始泼尼松龙治疗耐药的患者易于接受二线治疗，因为高剂量糖皮质激素的副反应是显而易见的。而第二类患者往往对糖皮质激素治疗感觉良好，主观上倾向于继续原方案治疗，因为他们不了解长期糖皮质激素治疗所带来的副反应。这些患者期望缓解会迟些到来，但往往事与愿违(这与自身免疫性血小板减少性紫癜是不同的)。一旦决定了开始二线治疗，有几种方案可供选择。对于每种方案，必须进行个体化的分析研究其益处和风险性。

脾切除术和利妥昔单抗是已被证实的短期确切有效的二线治疗方法。在没有禁忌证的情况下，脾切除术应该作为二线治疗中的首选方案。因为:(1)脾切除术的短期有效率很高。脾切除术后，大多数患者能够获得短期CR或PR，这主要受继发性患者比例的影响。(2)虽然目前还无法获得有关长期缓解的统计数据，但有确切的证据表明部分患者可以数年脱离药物治疗而保持缓解状态。脾切除术后需要低剂量糖皮质激素维持治疗也有很多报道。(3)脾切除术的围手术期危险较低。所有患者术后应接受低分子肝素预防性抗凝治疗，甚至延长到出院后。术后应缓慢停用糖皮质激素以防止发生溶血危象。(4)长期相对风险仅是感染发生率高。感染常发生于儿童和恶性血液病患者中。因此，脾切除术的风险性必须与其他二线治疗重新平衡对照分析。最近一个大规模人群研究报道，脾切除术后(其中60%患者接受过疫苗接种)感染发生率增高。

有证据表明，术前接受预防接种可以降低严重感染的发生率。其他的长期风险还有静脉血栓栓塞和肺动脉高压。如果决定了施行脾切除术，必须有效采取所有的措施预防并发症。例如，术前接种肺炎球菌、脑膜炎球菌和嗜血杆菌疫苗，其中肺炎球菌疫苗接种应每5d重复1次。必须告知患者感染风险并建议患者发热时及时使用抗生素。此外，静脉血栓栓塞的风险也应告知患者。

目前还无法预测患者个体对脾切除术治疗的反应。对糖皮质激素治疗的反应、病程时间以及红细胞淤滞的情况都无法预测。目前为止，脾切除术是惟一得到证实的可以使部分患者术后2年以上不需要任何治疗并且治愈率接近20%的AIHA治疗方法。目前脾切除术应用的还不是很多，我们认为本法应作为二线治疗的首选。

利妥昔单抗的出现对AIHA和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗是一个巨大进步，其治疗短期疗效确切，安全性高，但目前用于AIHA是超适应证使用的。标准用法是375mg/m2，第1、8、15和22天。使用利妥昔单抗前应继续使用激素治疗直至对利妥昔单抗治疗有反应为止。一项回顾性研究表明，利妥昔单抗治疗难治性温抗体型AIHA效果良好，疗效持续时间最长者达8年以上。据报道利妥昔单抗治疗的有效性和毒性回顾性研究表明，不良反应有严重感染和心肌梗死，但发生率极低。利妥昔单抗治疗导致最严重的长期并发症是白质脑病，但至今只有2例AIHA报道。毫无疑问，利妥昔单抗可作为不适合脾切除术或拒绝脾切除术的患者的最佳二线治疗方案。但目前缺乏长期、系统的有效性和安全性数据。而相关报道认为，利妥昔单抗可以带来长期的CR并避免或推迟了脾切除术。目前来看，利妥昔单抗治疗AIHA可能需要每1～3年重复使用，这样就会增加感染以及白质脑病的风险。

且反复使用利妥昔单抗是否会导致耐药尚不可知。利妥昔单抗使用的禁忌证是尚未治疗的乙型肝炎病毒感染。作为二线治疗方法之一的高剂量丙球蛋白治疗，常与泼尼松龙同时或在其后使用，这样使用的假设理由是可以发挥其疗效并降低不良反应，然而有效率并不高。最新指南不建议常规使用高剂量丙球蛋白治疗AIHA。还有一种潜在的二线治疗(甚至可以做一线治疗)药物是达那唑。达那唑与激素同时使用或激素后使用有效率可达60%以上，但这些结果还未得到进一步确证。

2.3难治性或脾切除术或利妥昔单抗治疗后复发

AIHA对脾切除术治疗无效或术后复发(需除外副脾的存在)的患者，有两种选择。一种是重新开始激素治疗，有时有效。对于依赖激素量较低的患者(≤15mg/d)在脾切除术前可以使用。其他患者直接开始利妥昔单抗治疗。对利妥昔单抗治疗无反应的患者应尽快做脾切除术。而对于起始使用利妥昔单抗治疗后复发，或起始使用利妥昔单抗治疗维持不到1年的患者，应采取脾切除术，术后如果进展可重新试用利妥昔单抗治疗。首次利妥昔单抗治疗后缓解时间较长者，重新试用利妥昔单抗治疗比较合理。再次使用利妥昔单抗疗效较高，但第二次缓解期能维持多久还缺乏统计数据。

早期有报道称，免疫抑制治疗可以作为二线治疗方案，其有效率可达50%左右，但缺乏的是总体有效率的研究分析，其中许多患者还同时接受激素治疗。疗效能持续多久还不清楚。因为治疗窗较窄、遗传因素导致对硫唑嘌呤高度敏感以及与其他药物的相互作用，硫唑嘌呤的使用剂量比较难确定。

环磷酰胺具有致突变的潜能，长期使用应警惕。因此，硫唑嘌呤和环磷酰胺的疗效和风险分析表明，其在众多治疗选择中处于一般水平。其他的免疫抑制治疗，包括霉酚酸酯、环孢素，目前仅在少数患者试用，疗效良好。这些结果不能排除病例选择存在偏倚。我们很少选用免疫抑制剂，主要是因为其疗效的不确切性和对其副反应的担忧。

对于严重贫血而目前已知药物均无效的患者可应用高剂量环磷酰胺。有报道应用50mg/(kg•d)，共4d，对半数以上患者有效，持续时间1年以上。自体造血干细胞移植治疗效果不佳。阿仑单抗在少数患者有效，但其毒性较高。不考虑患者个体因素，据现有数据分析有效性和风险性，二线治疗的选择顺序应该是脾切除术、利妥昔单抗，然后是其他的免疫抑制剂。在临床实践中，还要根据医生本身的经验、患者因素例如年龄和病情、药物可获得性及其价格和患者的喜好等做出最终选择。选择药物主要考虑的是安全性，因为所有药物的治愈率都不高，治疗本身带来的风险可能比疾病的更高。

2.4继发性AIHA

系统性红斑狼疮是最常见的继发性AIHA的病因。最佳一线治疗是糖皮质激素，用法与原发性AIHA相同。5～10mg/d维持量(有些患者同时使用硫唑嘌呤或环磷酰胺)下，复发率很低。关于二线治疗的个案报道证明利妥昔单抗有效。脾切除术的长期有效率较低。

2.5伴有恶性疾病的AIHA

与原发性AIHA相比，这类患者的感染发生率高、年龄较大、病情较重。慢性淋巴细胞白血病(CLL)伴AIHA可能是自发性的或药物诱发的。治疗的选择既要考虑到AIHA，又要考虑到CLL疾病分期和进展情况。现有的少数研究结果来源于不同患者群体、治疗方案及患者类型缺乏均一性。对于非进展的CLL伴AIHA，激素作为一线治疗是合理的。但目前还没有激素单药治疗的有效性和风险性研究可以参考。对于氟达拉滨诱发的AIHA伴CLL，激素单药治疗是最佳选择。

AIHA伴尚未治疗干预的CLL，长期激素治疗(联合苯丁酸氮芥)有效率较高，疗效持续时间长，毒性较低、易于耐受。对激素耐药的AIHA伴CLL，需要使用更强力的治疗方案。一种有效而耐受性良好的方案是联合使用利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松。

另外，还有联合使用利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙治疗方案，效果也令人鼓舞。其他的治疗选择还有环孢素和利妥昔单抗。利妥昔单抗单药治疗效果不如治疗原发性AIHA好，而且毒性较高。还有一类是非霍奇金淋巴瘤伴温抗体型AIHA，这类患者的治疗方案选择依赖于淋巴瘤的类型。通常来说，这类患者对激素反应差。脾切除术仅对脾边缘型淋巴瘤有效。强烈化疗(或联合利妥昔单抗)治疗分级高的B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤，强烈化疗治疗血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤和其他T细胞淋巴瘤效果最佳。多数获得CR的患者病情可以长期稳定。

2.6药物相关温抗体型AIHA

目前最重要的药物相关AIHA是由于使用药物治疗CLL，尤其是氟达拉滨，还有其他抗白血病药物。AIHA可能出现在治疗中或治疗后。氟达拉滨诱发的AIHA可能危及生命。这些患者对激素治疗有效，但停用激素后仅半数患者能维持缓解状态。另一种可诱发AIHA的药物是α干扰素，尤其是在治疗丙型病毒性肝炎时。这些患者通常在停用干扰素后会自行好转。

2.7冷抗体型AIHA的治疗

几乎所有的冷抗体型AIHA都是继发性的。多数患者潜在疾病是淋巴增殖性疾病，少数是由于自身免疫性疾病或感染，药物性很罕见。约95%原发性冷凝集素病存在不明原因的IgM型单克隆γ球蛋白病，无临床症状但有骨髓浸润。贫血很少是急性的，常常较轻微，仅半数患者需要药物治疗。所有患者应避免受凉。冷抗体型AIHA对激素和(或)脾切除术无效。有淋巴瘤证据但贫血不重的患者，可试用苯丁酸氮芥治疗，其改善贫血的作用较差。最佳治疗方案是利妥昔单抗(按照治疗淋巴瘤的标准剂量)，有效率较高，复发后再次使用仍有效。

继发性冷抗体型AIHA也出现在隐性或侵袭性B或T细胞淋巴瘤。这类患者对抗淋巴瘤化疗反应良好。实体瘤伴发的罕见病例，应用根治性原发肿瘤切除术治疗。一个特殊问题是伴有高滴度冷抗体的患者如何准备外科手术。有研究表明，冷球蛋白滤过电泳法在有些这类患者身上收效良好。

2.8感染相关性AIHA

温抗体型AIHA可以出现在多种病毒感染如丙型、甲型和戊型肝炎病毒以及巨细胞病毒感染之后。冷抗体型AIHA是支原体感染的一种少见而典型的并发症。可以自行消失，而抗生素治疗可能会加速其消失。

当前亟待有关温抗体型AIHA的更好的研究数据和新的治疗方法。在新药或老药、老的治疗方法得到回顾性或前瞻性研究之前，需要广大学者对治疗反应的定义达到共识。激素仍然是一线治疗最佳选择。就效果、副反应和性价比几方面而言，脾切除术和利妥昔单抗哪个是最佳的二线治疗还有待进一步研究证实。因此，有必要进行全球合作，为AIHA患者治疗的选择提供确切的循证医学证据。