血浆置换运用状况

美国血浆置换协会(ASFA)2007年制定的血浆置换指南中，将吉兰巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、重症肌无力、儿童自身免疫性神经精神障碍合并链球菌感染、IgG/IgA相关脱髓鞘多发性神经病、冷球蛋白血症、高黏滞综合征、血栓性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、蕈样肉芽肿病(红皮型)9种疾病列为TPE的Ⅰ类疾病，即TPE为其一线治疗方案［1］。本文对单重血浆置换临床应用的新进展做一简要综述。

1TPE在肾脏疾病中的应用

1.1抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性急进性肾小球肾炎

ASFA在2007年的指南中将ANCA相关急进性肾炎列为使用TPE的Ⅱ类疾病，即TPE不作为一线治疗方案，仅作为辅助治疗手段。2006年Robert等［2］研究显示，透析依赖的ANCA相关急进性肾炎的患者以口服环磷酰胺(CTX)和泼尼松为基础治疗，TPE组与静脉使用甲泼龙组相比，尽管对病死率的影响差异不大，但更多的患者在12个月以后能够脱离透析治疗(54%对32%)，可见TPE相对于甲泼龙更有优越性。ME-PEXA研究纳入137例肾活检证实ANCA相关性血管炎且血肌酐＞500μmol/L的患者，以口服CTX和泼尼松为基础治疗，随机分配至TPE(7次)组和静脉甲泼龙(3000mg)组并随访1年［3］。研究发现截至第3个月，TPE组的肾功能恢复率已明显高于甲泼龙组(49%对69%，P=0.02)，TPE可明显降低患者发展至终末期肾脏疾病(ESRD)的风险，截止第12个月，TPE组80%的存活患者不依赖透析，而甲泼龙组仅为57%(P=0.008)。两组的病死率及严重副反应情况差异无统计学意义。因此，欧洲抗风湿病联盟(EULAR)也推荐在ANCA相关性血管炎严重累积肾脏时(血肌酐＞500μmol/L)，TPE联合口服环磷酰胺和泼尼松一起使用，更有利于肾功能的恢复。但这一治疗措施是否能够提高存活率还需要进一步的研究证实。此外，也有文献报道在AN-CA相关急进性肾炎伴弥漫性肺出血的患者中使用TPE也能获得良好的疗效，因此，ASFA在2010年的指南中也将其纳入Ⅰ类疾病的范畴［4］。然而，近期发表的Wladimir等［5］的研究对32例ANCA相关性韦格纳肉芽肿的患者采用标准免疫抑制剂治疗(泼尼松和CTX)，并随机分配至加用或不加用TPE治疗组，3个月后再次随机分组为CTX或环孢素A维持治疗9个月，随访5年，发现TPE组在1、3、12个月及5年的肾脏存活率显著高于对照组，多因素分析显示在肌酐＞250μmol/L时，TPE即显示出明显优势。

1.2肾移植后抗体介导的排斥反应

肾移植术后排斥反应发生的机制多种多样，过去多关注于T细胞介导的细胞免疫。受者预先存在的或移植后产生的供体特异性抗体(DSA)，可导致术后出现超急性或急性抗体介导的排斥反应(AMR)，AMR可发生于不到10%的肾移植受者。目前AMR的诊断已经有了比较明确的标准。AMR的治疗主要包括了增加免疫抑制剂的剂量，加用利妥昔单抗、TPE、丙种球蛋白(IVIG)，重症患者可行脾切除术，移植肾1年存活率为70%左右。Nicole等［6］的回顾性研究中，9例确诊移植后AMR的患者接受TPE联合IVIG治疗，1例受者移植肾失功能，另外8例受者随访1年后的血清肌酐平均值为159μmol/L。Rudi-ger等［7］回顾性分析杜克大学医学院肾移植术后患者，发现发生AMR患者的移植肾2年存活率较发生急性细胞排斥反应的患者低，而AMR患者接受TPE和IVIG治疗后，移植肾存活率提高。Lefaucheura等［8］对发生AMR的肾移植患者采用单独大剂量静脉注射IVIG治疗以及TPE、IVIG和抗CD20单克隆抗体(利妥昔)联合的治疗方案，发现联合治疗方案能更有效地降低DSA浓度，也更有利于移植肾的长期存活(36个月存活率＞90%)。在新的指南中，肾移植后AMR已被归为Ⅰ类疾病，早期诊断、积极使用TPE的同时应联合IVIG、利妥昔单抗等治疗方案，才能达到理想的治疗效果［4］。

1.3局灶节段性肾小球硬化(FSGS)

复发FSGS患者接受肾移植后短期内复发率约为10%，儿童可高达50%，FSGS复发的主要表现为蛋白尿，可达肾病水平。引起FSGS复发的原因并不完全清楚，可能与循环中一种分子质量约为50ku的“渗透因子”有关，该因子损伤肾小球滤过屏障，能造成白蛋白的大量渗漏，从而引起肾脏受损。个案报道指出，TPE联合免疫抑制治疗可使移植后FSGS复发的患者达到完全缓解，停TPE后病情发生反跳，再次使用TPE仍能显效［9］。有学者在FSGS患者肾移植术后24h蛋白尿＞1g时实行TPE，随访10个月后发现蛋白尿下降74%。Gabriella等［10］的回顾性研究显示，TPE联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物可使80%的FSGS复发患者达到部分或完全缓解。

因此，在2010ASFA血浆置换指南中，肾移植术后FSGS复发已成为Ⅰ类疾病，值得强调的是，TPE的治疗必须与激素及免疫抑制剂相结合，并尽可能早期干预，以减缓甚至暂停移植肾损伤的进程［4］。

1.4肾移植前脱敏治疗

部分肾移植受者预先存在抗供体特异性抗体(DSA)，移植后可发生抗体介导的严重排斥反应，此类受者称为致敏受者，抗体产生的原因主要包括输血、妊娠、先前接受过器官移植等。近年来，越来越多的学者将研究重点转移至肾移植术后排斥反应的高危受者术前脱敏治疗上，从而将TPE的使用范围进一步扩大。脱敏方案多种多样，过去主要包括了TPE联合巨细胞病毒免疫球蛋白方案和大剂量IVIG方案。Thielke等［11］对16例致敏受者在计划移植前1周开始使用以TPE和低剂量IVIG为基础的脱敏方案，其中12例受者配型转阴并成功移植，术后1周继续TPE和IVIG治疗，患者及移植肾1年存活率达100%。Stegall等［12］的研究比较了大剂量IVIG和TPE、小剂量IVIG、利妥昔三者联合方案在高DSA受者中的疗效，研究发现联合治疗组配型转阴率明显提高，且移植后排斥反应发生率显著降低。该研究还发现，部分对单独使用IVIG无反应的受者接受TPE治疗后，交叉配型可转阴，提示对于IVIG无反应的受者，TPE可作为补充脱敏方案，但两种方案都不能完全预防移植后排斥免疫的发生。由于目前抗体检测手段多种多样，且各脱敏方案的疗效并没有大规模多中心随机对照试验的比较，因而，移植前脱敏治疗并未列为新指南的Ⅰ类疾病［6］，但在临床应用中，特别是对高致敏受者进行脱敏治疗，TPE联合IVIG的方案值得临床医生的关注。

2TPE在非肾脏疾病中的应用

2.1急性肝衰竭(ALF)

ALF可发生于无基础肝病的患者(也称为爆发性肝衰竭，FHF)，也可能发生于慢性肝脏疾病的患者，病因主要包括病毒性肝炎、肝毒性药物、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等，病死率达50%～90%。部分ALF可自发缓解，而病毒、药物引起的ALF预后较差，以支持治疗为主，最终需行肝移植。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病，几乎不会自发缓解，病例报道指出TPE可缓解肝豆状核变性引起的FHF，使患者病情稳定并最终接受肝移植治疗。Biancofiore等［13］对5例ALF患者行TPE联合连续性静脉静脉血液透析滤过治疗，患者血管活性药物的使用迅速减少，血胆红素、血氨、乳酸、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)等指标迅速下降，1例患者自发缓解，其余4例患者均成功接受肝移植。Akdogan等［14］回顾性分析39例ALF患者的资料，发现TPE可显著改善凝血功能障碍及肝功能检查的实验室指标，提示TPE可作为ALF患者自发缓解或接受肝移植前的有效支持手段。目前对于TPE在ALF中的应用仍缺乏随机对照试验的证据，且TPE的治疗时机及剂量也存在较大的争议，因此除Wilson'病引起的ALF外，其他原因的ALF并没有被列为TPE治疗的Ⅰ类疾病，但在难以控制的ALF患者中，为肝移植争取时间，TPE也是值得推荐的辅助治疗手段。

2.2脓毒血症、多器官功能障碍综合征(MODS)

促炎和抗炎细胞因子的大量释放，导致机体免疫功能紊乱，已成为脓毒血症导致MODS的公认机制。

目前脓毒血症的治疗方法多种多样，但病死率仍然居高不下。血液净化技术已广泛应用于脓毒血症的治疗中，TPE能非选择性地去除多种毒素及致病物质，补充补体、凝血因子等有利物质，从而调节机体的免疫平衡及血流动力学状态。Rolf等［15］将106例脓毒血症患者随机分为一般治疗组和TPE治疗组，两组的28d全因病死率分别为53.8%和33.3%(P＜0.05)，尽管采用多元回归分析方法两组病死率差异无统计学意义，但TPE作为脓毒血症的辅助治疗手段得到了广泛关注。Bernd等［16］的回顾性分析指出TPE联合常规治疗能显著提高弥漫性血管内凝血(DIC)合并MODS患者的存活率。T

rung等［17］对10例MODS儿童中的研究显示，TPE可改善疾病严重程度，提高存活率。然而MODS的原发病多种多样，近年来也缺乏多中心的前瞻性随机对照试验，使得TPE在脓毒血症和MODS中的应用还存在差异，也并没有被ASFA常规推荐，但作为最彻底的血液净化技术，TPE在该领域的治疗作用值得进一步研究。

2.3系统性红斑狼疮(SLE)

Rolf等［18］的长期前瞻性研究提示环孢素A联合间断TPE，可显著改善SLE患者的临床症状。Michael［19］回顾性分析26例累及中枢神经系统的SLE患者，接受TPE或TPE联合环磷酰胺治疗后，76%患者症状改善，13%患者病情稳定，其余11%患者病情进展。病例报道也指出在SLE合并肺出血时加用TPE可迅速缓解临床症状。提示在重症SLE或难治性SLE的患者中，TPE是有效的辅助治疗手段。有研究显示，与标准治疗相比，加用TPE并不改变SLE合并狼疮肾炎患者的临床结局。因而目前TPE并未常规应用于狼疮肾炎的治疗。