干细胞植入感染医治分析

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后患者感染的临床表现常不同于免疫功能正常人群，往往起病急剧、发展迅速、病死率高，是移植后死亡的主要原因［1］。造血干细胞移植后感染一般分为造血重建前期(移植前至3周内)、造血重建后近期(3周至100d)和造血重建后远期(100d后)3个阶段，不同阶段的感染特点不同［2］，抗感染治疗应有针对性。本文主要分析造血重建后近期和远期阶段感染的经验性治疗和转归。我们以抗感染药物更换调整为节点，进而对每个节段的抗感染治疗特点及影响疗效的因素进行分析。

1资料与方法

1.1病例资料

选择2007年11月至2010年6月在我院住院治疗的感染患者。纳入标准:(1)allo-HSCT植活后;2)确证髓系植入;(3)患者具有发热等系统感染症状;(4)正规抗感染治疗≥3d。具有下列任意1项者，即剔除:(1)自体造血干细胞移植者;(2)植入失败者;(3)仅为皮肤、软组织、口腔等局部感染者;(4)抗感染＜3d;(5)治疗开始时病原学诊断已明确者。共105例入选。其中男33例，女72例。年龄11～62岁，中位年龄30岁。感染发生在移植后1～47个月，中位时间9个月。

105例患者中急性淋巴细胞白血病42例，急性髓系白血病38例(M1型3例，M2型19例，M3型1例，M4型5例，M5型6例，M6型3例，M7型2例)。急性杂合性白血病1例，慢性粒细胞性白血病17例，骨髓增生异常综合征3例，急性再生障碍性贫血2例，非霍奇金淋巴瘤1例。亲属间HLA单倍型相合移植54例，同胞全合移植48例，非血缘移植3例。感染发生时，合并急性移植物抗宿主病(GVHD)者6例，均为Ⅰ～Ⅱ度;合并慢性GVHD者53例(局限型21例，广泛型32例);无GVHD者46例。感染发生时未使用任何免疫抑制剂(包括他克莫司、环孢素A、皮质醇激素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等)者39例，使用1种免疫抑制剂者39例，2种者22例，3种或以上者5例。上呼吸道感染17例，下呼吸道感染68例，肠道感染7例，肠道和呼吸道双部位感染者5例，感染部位不明者8例。

1.2方法

抗感染药物包括各种抗生素、抗真菌药、抗病毒药，不包括抗结核药、抗寄生虫药(不考虑剂量、用法等参数)。以抗感染药物更换调整为节点，将整个抗感染治疗过程分为若干个节段(episode)。使用2种或以上抗感染药物者，首先以广谱抗生素更换作为节点，若使用2种以上广谱抗生素，则以使用时间较长者界定;若未使用广谱抗生素，则以使用时间较长的抗感染药物界定。确定界定用抗感染药物(或称主要抗感染药物)后，其他使用3d以上的抗感染药物均作为相应节段的合并用药。合并用药覆盖多个节段时，作为每个节段的合并用药。疗效标准参照《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》。研究终点为患者治疗有效、死亡、自动出院或转院。

1.3统计学方法

采用SPSS10.0统计软件，率的比较采用χ2检验，均数之间比较采用非成组t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各节段病例分布及抗感染药物使用时间

至少使用1个节段抗感染治疗者105例，至少使用2个节段者75例，至少3个节段者35例，抗感染节段数最多者为8个节段。

第一节段抗感染治疗中位时间为5d(3～20d)，第二节段为7d(3～19d)，第三及以后节段为7d(3～18d)。

2.2不同节段的有效率及用药特点

第一节段抗感染治疗的有效率为25.71%(27/105)，第二节段为42.67%(32/75)，第三及以后节段为37.14%(13/35)，各节段有效率差异无统计学意义(χ2=5.895，P＞0.05)。从累积有效率角度分析，第二节段抗感染治疗后累积有效率达56.19%，较第一节段有效率增加近30%，两者差异有统计学意义(χ2=20.165，P＜0.01)，但第三及以后节段治疗后累积有效率与第二节段比较，增加不明显(χ2=3.429，P＞0.05)。

有效病例的81.94%(59/72)均在前2个抗感染节段中获得。

第一节段中使用率前三位的抗感染药物是复方磺胺甲恶唑(21.90%)、左氧氟沙星(19.05%)和头孢吡肟(16.19%)，第一节段中使用1种、2种和3种及以上抗感染药物组的有效率分别为20.41%、25.71%和38.09%，使用不同种数药物组的有效率差异无统计学意义(χ2=2.407，P＞0.05)。第二节段使用率前三位的抗感染药物为斯皮仁诺(34.67%)、亚胺培南(24.00%)和复方磺胺甲恶唑(21.33%)。第三及以后节段使用率前三位的抗感染药物仍为亚胺培南(34.29%)、斯皮仁诺(31.43%)和复方磺胺甲恶唑(31.43%)。第二节段中使用1种、2种和3种及以上抗感染药物组的有效率分别为45.83%、63.64%和24.14%，第三节段中使用1种、2种和3种及以上抗感染药物组的有效率分别为55.56%、40.00%和6.25%。经统计分析，在第二节段、第三及以后节段中，使用1种和2种药物的治疗组之间有效率均无统计学意义(χ2=1.139～1.312，P＞0.05)，但均高于使用3种及以上药物组(χ2=7.757～8.123，P＜0.05)。

2.3几种抗感染药物使用情况

使用抗真菌药物62例(59.05%)，其中61.29%的患者使用2个以上节段。按照文献［3］，62例患者确诊1例，临床诊断5例，拟诊56例。

另外，有38例(36.19%)使用复方磺胺甲恶唑防治卡氏肺孢子菌感染，29例(27.62%)使用窄谱抗革兰阳性菌药物，15例(14.29%)使用抗病毒药物。上述3种药物多数只用1个节段。

2.4抗感染治疗有效率的影响因素

(1)抗感染治疗的累积有效率与GVHD。急性GVHD、慢性GVHD和无GVHD三组患者累积有效率分别为66.67%、69.81%和69.57%，三组之间差异无统计学意义(χ2=0.025，P＞0.05)，即抗感染治疗的累积有效率与有无GVHD、是否为急慢性GVHD均无相关性。进一步分析慢性GVHD中局限型与广泛型病例的抗感染治疗累积有效率，结果表明两者之间差异亦无统计学意义(χ2=1.215，P＞0.05)。(2)抗感染治疗有效率与免疫抑制剂。未使用任何免疫抑制剂、使用1种、2种和3种及以上免疫抑制剂组患者的累积有效率分别为74.36%、69.23%、63.64%和60.00%，四组之间差异亦无统计学意义(χ2=1.006，P＞0.05)，即抗感染治疗的累积有效率与免疫抑制剂使用与否，及使用的品种数之间均无相关性。未使用任何免疫抑制剂组治疗有效所需时间为(10.41±8.89)d，使用免疫抑制剂组为(11±7.32)d，两组差异无统计学意义(t=0.26，P＞0.05)。此结果表明，抗感染治疗达到有效所需时间与是否使用免疫抑制剂无关。(3)抗感染有效率与移植类型。同胞全合移植、单倍型移植和非血缘全合移植三组患者抗感染治疗的累积有效率分别为72.92%、66.67%和66.67%，三组累积有效率差异无统计学意义(χ2=0.48，P＞0.05)。说明抗感染治疗的累积有效率与移植类型无相关性。

3讨论

allo-HSCT患者有以下特点:免疫功能尚未完全恢复［4］;使用免疫抑制剂;存在急、慢性GVHD;部分患者血象长期偏低;容易发生器官功能损伤。因为上述特点，抗感染治疗的有效性受到很大限制。本研究结果表明，经验性治疗的总体有效率在70%以下，这是allo-HSCT后患者长期生存的最大挑战。

由于造血干细胞移植后感染发生率高而临床表现无特异性，实验室诊断率低，病原学的诊断非常困难，而病情凶险、进展迅速的特点又要求尽早开始治疗以降低病死率，这些都使得经验性治疗成为必然的选择［5］。本研究首次采用分节段研究方法对allo-HSCT后感染的经验性治疗进行分析。研究结果表明，大部分治疗有效患者均在前2个节段获得，也就是说，前2个节段的抗感染治疗最为关键。另一方面，第二及以后节段的抗感染治疗中，使用的抗感染药物种类并非越多越好，换言之，如果第一节段抗感染中“广覆盖”还有意义的话，那么，第二节段及以后节段的抗感染治疗中，“广覆盖”不但不提高疗效，反而这组患者的治疗效果更差。产生这种结果的原因，我们认为(1)通过诊断与鉴别诊断，许多患者的抗感染治疗已进入降阶梯或针对性治疗阶段，不需再“广覆盖”了，而仍然采用“广覆盖”治疗的患者，其诊断必定没有明确，导致治疗方向多头并进;(2)部分患者因病情危重，诊断手段受到限制，导致诊断不能明确，这组患者即使“广覆盖”治疗，效果仍差。因此，第二及以后节段仍“广覆盖”治疗预示疗效不佳。本研究表明，allo-HSCT后感染患者抗感染治疗中，要把握住前期抗感染阶段，即初期要“广覆盖”(“首群覆盖”)，后期要突出重点，明确方向。

本研究抗生素的选择基本贯彻了降阶梯治疗原则。第一节段抗生素较多选用左氧氟沙星类的主要原因是该药不用皮试，使用方便。但也有部分患者从基层医疗单位转诊过来，抗感染治疗的降阶梯原则未能很好执行。本组病例分析表明，在allo-HSCT后感染患者的抗感染治疗中，我们十分重视抗真菌和抗卡氏肺孢子菌的治疗。已有研究表明，allo-HSCT后侵袭性真菌感染的发生率为14%～25%，病死率高达70%～90%［6］。侵袭性真菌感染的发生率与疾病状态、HLA相合程度、GVHD、免疫抑制剂、广谱抗生素长期使用和各种插管的应用明显相关［6－8］。目前真菌的鉴定主要依赖真菌培养，但等待培养结果时间较长，一般需要10d左右，还存在培养结果阴性或假阳性，不能为临床提供早期诊断的依据，故不能完全依赖真菌培养，进行经验性治疗十分必要［8］。血液科医师应充分认识抗真菌(包括卡氏肺孢子菌)治疗的地位，做到早期应用并持续足够长时间。

本研究结果表明，allo-HSCT后感染患者抗感染治疗的总体疗效与是否应用免疫抑制剂、是否存在GVHD及移植类型无关，感染治疗的起效时间也与是否应用免疫抑制剂无关。由此推测，移植后感染患者的治疗转归更多地与移植后患者机体本身的免疫状态相关。因此，抗感染时免疫抑制剂似无必要减量。虽然allo-HSCT感染后治疗的转归与上述因素关联性不大，但已有研究表明，感染的发生率与急性GVHD相关［10－11］。

对于allo-HSCT后免疫缺陷群体，抗感染时抗生素的更换时机应如何把握，至今尚无统一意见。对于非血液病感染患者，抗生素治疗3～5d无效即更换已有共识，但对于血液病患者，尤其是allo-HSCT后患者，应如何判定抗生素无效的时间，无相关研究资料。我们的结果表明，更换抗生素的中位时间是5～7d，即对于这些患者的抗感染治疗，判定抗生素治疗无效的时间应比非血液病患者略长一些。