DIIHA诊治研究

药物诱发的免疫性溶血性贫血(DIIHA)少见，但极易被忽视。40年前引起DIIHA的药物，如于大剂量青霉素、四环素、甲苯磺丁脲、磺胺类药物、异烟肼、利福平及甲基多巴等，当今临床上已较少应用，因此少见于报道。20世纪90年代以来的报道集中于头孢菌素类、含β内酰胺酶抑制剂的抗生素、氟达拉滨及铂类化疗药。迄今发现DIIHA相关药物125种［1］。现对DIIHA的发生机制及其临床特点的进展综述如下。

1发病机制

引起DIIHA的最常见机制是产生药物依赖性抗体，常见的药物为抗生素(如头孢替坦、头孢曲松钠和哌拉西林)，实验室检查直接抗球蛋白试验阳性。少见机制是体内外产生非药物依赖的自身抗体，致特发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血，常见的药物是氟达拉滨、甲基多巴、内酰胺酶抑制剂及铂类化疗药。1971年Spath等［2］发现头孢噻吩可引起红细胞膜上的非免疫性蛋白吸附(NIPA)，最终导致溶血。其他药物包括头孢替坦、西司他汀、头孢噻吩、肌苷二醛、苏拉明(suramin)、舒巴坦、克拉维酸和他唑巴坦。

目前已有报道下列药物可通过产生抗体和NI-PA两类机制引起DIIHA，首先包括含β内酰胺酶抑制剂的抗生素如他唑巴坦加哌拉西林(Zosyn，Wyeth，Madison，NJ)，舒巴坦那加氨苄西林(Unasyn，Pfizer，NewYork，NY)，克拉维酸加替卡西林(Timen-tin，Glaxco SmithKline，Philadelphia，PA)及克拉维酸加阿莫西林(Augmentin，Glaxco SmithKline，Philadel-phia，PA)。其次是某些化疗药如顺铂、卡铂、奥沙利铂等。

2临床特点及实验室检查

发生DIIHA的患者大多数有服药史，溶血通常呈亚急性，停药几天或几周后缓解。急性发作的血管内溶血，伴有寒战、高热、呕吐及腰痛，部分患者可发生急性肾功能衰竭，休克及弥散性血管内凝血(DIC)。凡出现自身免疫性溶血性贫血者均应仔细询问病史，有肯定服药史者，一般诊断不难，加上停药后溶血迅速消失，可确立诊断，实验室检查可确认存在溶血、溶血的性质及溶血与药物间的关系。有药物过敏史或已发生过DIIHA的患者，再次应用同类药物时应慎重［3］。

外周血检查可见红细胞、血红蛋白减少，球形细胞、嗜酸细胞增多，白细胞和血小板总数增多。抗人球蛋白试验可呈阳性，通常为IgG型。温抗体型溶血性贫血血清学方法不易辨别。哌拉西林诱发的DIIHA患者中可检测到免疫复合物抗体。头孢曲松钠诱发的溶血性贫血红细胞结合补体阳性，IgG阳性，头孢曲松钠抗体阳性。如果临床高度疑诊DI-IHA而抗体检测阴性，建议检测血清或尿中药物的代谢产物。血胆红素增高，以间接胆红素增高为主。尚可见血清游离血红蛋白增高，结合珠蛋白下降。根据临床症状、体征需做器官如肝、肾功能及DIC相关检查。

3治疗及预后

一旦确诊溶血性贫血立即停用一切可疑药物，停药对严重溶血者而言是抢救生命的关键。同时监测红细胞比积、网织红细胞和抗人球蛋白试验效价。

使用某些药物可使抗人球蛋白试验阳性而临床无溶血则不必停药。温抗体型溶血性贫血皮质醇激素多数有效。有个例报道氢化考的松引起溶血［4］，这似乎是部分病例中以激素治疗某些免疫性溶血性贫血疗效差的原因。对一些药物引起的血管内溶血，应积极处理肾功能衰竭、DIC等并发症。重度贫血或危及生命时，应输注红细胞。DIIHA一般停用药物后预后良好，少见溶血严重危及生命者。

4涉及的主要药物

引起DIIHA的头孢菌素中以头孢替坦最常见。

1971—2008年在报道的99例、12个种类头孢菌素中，头孢替坦47例，头孢曲松钠29例。美国食品药品监督管理局(FDA)所报道的头孢替坦引起的溶血性贫血18%的患者为重症危，血红蛋白平均下降67g/L，半数患者需要输血，8%出现肾功能不全。

此类溶血多数在停用头孢菌素后即迅速缓解，而头孢替坦引起的溶血在停药后缓解较慢，这可能与该药和红细胞紧密结合有关。值得一提的是，上述报道发生溶血的患者中仅有18%有用药史［5］。引起DIIHA的头孢菌素中其次常见的为头孢曲松钠，儿童中可引起致命的溶血性贫血，而成人中重症病例则较少。在一项包括21例的儿童病例报道中，40%的溶血发生在用药1h之内，62%的血红蛋白降至50g/L以下，20%低于10g/L，30%危及生命。患儿多有用药史［6］。

应用头孢菌素引起DIIHA多见于外科手术预防性应用抗生素的患者。在接受输血的患者中出现溶血，尤其是血管内溶血时需要与输血反应相鉴别。

对一种头孢菌素发生过DIIHA的患者建议今后不再使用其他头孢类药物。20%以氟达拉滨治疗的慢性淋巴细胞白血病患者可发生免疫相关性溶血性贫血［7］。当氟达拉滨与利妥昔单抗、环磷酰胺合用时，溶血性贫血发生率下降而严重程度降低。