GERD抑酸疗效预测要素研究

质子泵抑制剂(PPI)是胃食管反流病(GERD)治疗首选药物，但调查显示48%～63%的患者抑酸治疗后仍有症状［1］，且长期使用会出现诸多副反应。因此，预测哪些患者抑酸治疗有效，对于指导临床治疗、节省花费及减少药物副反应是非常必要的。

本文就GERD抑酸疗效预测因素作一综述。

1不同GERD亚型的预测作用

多数研究显示，PPI对非糜烂性反流病(NERD)的疗效差于反流性食管炎(RE)。Cho等［2］对73例疑似GERD症状患者给予双倍剂量兰索拉唑治疗2周，发现RE及NERD患者抑酸有效率分别为80%与67%，RE及反流症状关联概率(SAP)阳性的NERD患者抑酸疗效较好。然而，最近Lee等［3］的研究颠覆了RE与NERD抑酸疗效有差异的传统观念。该研究采用罗马Ⅲ诊断标准把功能性烧心从NERD患者中区分开来，使该研究中NERD病理生理机制的同质性比以往研究更好，结果发现NERD与RE患者抑酸疗效相当。但这是项非随机、非安慰剂对照的小样本研究，RE与NERD抑酸疗效是否真的无差异，还需大样本调查研究。巴雷特食管(BE)是GERD的特殊类型，对其疗效评估是以症状缓解情况还是以胃或食管的pH值作为标准仍有不少争议。Spechler等［4］对31例BE患者进行了分别给予埃索美拉唑40mg每日3次、每日2次及20mg每日3次的随机、双盲、三交叉研究。在分别给予上述3种不同剂量情况下，胃内pH＞4的24h时间百分比分别为88.4%、81.4%、80.4%，而食管pH＜4的时间＞5%的时间百分比分别为16%、23%、19%。因此，虽然大剂量PPI能大幅提高BE患者胃内和食管的pH值，但即使在强效抑酸情况下，仍有部分BE患者存在食管酸暴露异常。

2体重指数、性别及吸烟、饮酒的预测作用

体重指数(BMI)升高会增加胃食管压力梯度，易导致食管裂孔疝(HH)及反酸增多，被认为是GERD患病率上升的重要因素。Sheu等［5－6］发现具有较高BMI的RE患者抑酸治疗后，症状持续缓解率及食管炎愈合率欠佳，但当BMI降低1.5以上时，抑酸疗效将有所改善。Miyamoto等［7］研究却发现，较低BMI是PPI疗效不佳的影响因素。可能较高BMI的反酸症状更明显，行抑酸治疗能有效控制反酸。性别、吸烟及饮酒对GERD抑酸疗效影响的研究报道较少。Hiyama等［8］对东西方22项NERD抑酸治疗的研究分析，发现男性患者抑酸效果较好，可能与男性患者酸反流较多，女性患者常合并胃肠道动力及情绪障碍有关。同样在Miyamoto等［7］的研究中，发现女性、小剂量饮酒是PPI疗效不佳的影响因素，而吸烟并未发现会影响抑酸疗效。Franke等［9］对健康男性志愿者在埃索美拉唑20mg抑酸治疗期间一次饮用500mL啤酒，饮酒后3h食管pH＜4的时间百分比平均值能从给予安慰剂者的2.6%降至0.2%，促胃泌素水平与安慰剂相比也无明显升高。因此，适度饮酒不会影响抑酸疗效。但该研究探讨的是PPI对健康人群短期饮酒后食管酸暴露情况的改变，就饮酒是否会影响GERD患者抑酸疗效还有待深入研究。

3幽门螺杆菌感染的预测作用

不少学者认为幽门螺杆菌(Hp)感染是GERD的保护因素。Hp感染可抑制胃酸分泌，与RE、BE及食管腺癌的发病呈负相关。但最近Grande等［10］对Hp阳性及阴性的GERD患者对比研究，发现两组患者症状严重程度、Demeester评分、食管测压及pH监测指标差异均无统计学意义。英国的布里斯托尔Hp研究项目显示，Hp感染会引起烧心症状发病率上升，但不会对反流症状产生影响，而行Hp根除后，也不会对GERD产生有利作用［11］。Parente等［12］对多项研究综合分析，认为行PPI治疗时胃内pH值会因Hp感染状况存在差异，但这些差异对临床治疗几乎没影响;在短期治疗时，RE的愈合及症状的缓解与PPI的选择比Hp感染状况更重要。需要关注的是PPI长期治疗时，Hp感染是否会降低复发风险，治疗方案是否因Hp感染状况而需调整仍不明确。因此，目前多数研究认为Hp感染不会影响GERD抑酸疗效。

4典型GERD症状的预测作用

GERD的典型症状包括烧心、反酸和反流。大量临床试验证实，烧心症状常预示PPI疗效较好。

在18项PPI对以烧心为主要症状的GERD短期临床研究中，曾经未行抑酸治疗的患者中，约30%服药第1天即无症状，而安慰剂者中只有9%。多达37%第1天治疗有效的患者可在第28天症状完全消失［13］。但目前就反流症状对抑酸疗效评估的研究较少。Kahrilas等［14］对31项PPI对GERD治疗的随机化临床试验调查，发现所有临床试验都未把反流症状改善情况列为首要治疗终点，且各临床试验对反流的定义及疗效都不相同，超过半数的临床试验使用了研究者对疗效的评价。在7项安慰剂对照试验中，对反流症状抑酸治疗有效率只比安慰剂高17%，而该比值在烧心症状缓解率为41%。虽然PPI对反流症状疗效优于安慰剂，但与H2受体拮抗剂或促动力药物相比，PPI对反流症状治疗有效率的差异无统计学意义。因而，PPI对反流症状的疗效明显差于烧心症状。Wu等［15］研究也发现每天较高的反流频率是PPI按需治疗失败的独立预测因素。GERD症状频率量表涵盖了对反酸及消化不良相关症状的评估。Miyamoto等［7］调查发现，GERD患者抑酸治疗前量表评分越高，其抑酸疗效越差。

但该量表同时包含了消化不良症状评分。评分越高的患者抑酸疗效越差的原因可能是因为其消化不良症状较重引起。目前，单纯典型反流症状严重程度是否影响抑酸疗效的研究仍很少。

5合并症状的预测作用

对GERD患者行症状问卷调查，发现其常合并有肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良(FD)及心理疾病。Nojkov等［16］对101例经8周抑酸治疗的GERD患者调查研究，发现合并IBS及心理应激事件是PPI治疗前后更差生活质量的独立预测因素。

Lee等［3］发现合并抑郁是GERD抑酸疗效不佳的独立预测因素，而是否合并IBS、FD及焦虑对抑酸疗效无明显影响。Wu等［15］发现合并IBS、FD是PPI按需治疗失败的独立预测因素。Kinoshita等［17］对NERD患者随机给予雷贝拉唑5mg或10mg治疗4周。发现合并HH会影响雷贝拉唑5mg组抑酸疗效，而10mg治疗组不受影响。因此，合并HH是GERD抑酸疗效不佳的影响因素。

6反流模式的预测作用

有学者认为，不同反流模式的GERD患者，其抑酸疗效存在差异。24h食管多通道腔内阻抗(MII)及pH监测可分辨这些差异，并判断反流事件与症状的关系。Iwakiri等［18］对18例以烧心为主要症状，经抑酸治疗后症状持续存在的NERD患者行MII-pH监测。对其中10例反流症状指数阳性的患者分析，发现弱酸反流占82%，远端反流与反流症状关系不大，而近端反流则与反流症状关联较强，且不受酸度及反流持续时间影响。因而，弱酸反流、近端反流可能是PPI抑酸疗效不佳的影响因素。

Aanen等［19］研究发现，对食管pH监测未发现任何反流事件的患者，其抑酸效果及治疗后生活质量最差;而对SAP阳性和病理性酸反流的患者，其抑酸效果最好，生活质量也得到显著改善。表明SAP阳性及病理性酸反流，能较好预测PPI疗效。其他反流症状相关指标(症状指数、症状敏感指数)也有类似预测作用，但准确性不如SAP。

7细胞色素P450CYP2C19基因多态性的预测作用

大多数PPI都要通过肝脏细胞色素氧化酶P450代谢，而P450酶主要成分CYP2C19存在遗传多态性，会对血药浓度产生个体差异。Zendehdel等［20］通过PCR-RFLP将RE患者分为纯合子及杂合子强代谢CYP2C19基因型。给予奥美拉唑40mg治疗4周，发现杂合子强代谢型完全应答率为95%，而纯合子强代谢型只有50%，因而杂合子强代谢CYP2C19基因型抑酸疗效较好。Chen等［21］进行的标准及双倍剂量泮托拉唑40mg对比研究显示，大剂量PPI并不会提高弱代谢CYP2C19基因型患者疗效，但会提高纯合子及杂合子强代谢CYP2C19基因型患者疗效。另外CYP2C19基因多态性与种族也有关，新的突变型也不断被发现，其对血药浓度的影响也在进一步研究。目前对GERD抑酸疗效预测因素的临床研究并不多，部分研究认为合并IBS、FD、HH、精神症状及治疗前较高GERD症状评分是GERD抑酸疗效不佳的预测因素，而性别、BMI、吸烟饮酒是否会对抑酸疗效产生影响还不明确。目前，多数研究是小样本、单中心或对疗效的短期观察，而多因素、大样本及对长期疗效影响的研究还未见报道。相信，随着对GERD病理生理学机制研究的深入，我们对GERD治疗用药将会更有针对性，最终实现科学、个体化用药。