结肠癌医治问题研究

1病历资料

患者女，54岁。因“间断陈旧性血便50余天”于2010－04－22入院。既往史:1995年患甲亢，药物治疗后好转，已停药近3年。KPS评分:90分。

入院后体格检查未见异常，患者体表面积约1.57m2。纤维结肠镜(2010－04－23)示回盲瓣对侧可见一溃疡型病变，大小约4.0cm×3.5cm，占管腔约2/3周;肠镜下活检组织学病理(2010－04－26):盲肠中－低分化腺癌;全腹CT(2010－04－23)平扫检查，右下腹可见肿物，提示结肠占位性病变，肝左内叶见一肿物，转移癌不除外(图1);增强MRI(2010－04－26)提示肝脏左内侧叶见类圆形异常信号区，T1W1呈低信号，T2W1呈稍高混杂信号，病灶直径2.4cm，DWI呈高信号，边缘不清，考虑肝转移(图2)。血清肿瘤标志物:CEA3.1μg/L(参考值0～15μg/L);CA19-9＞1000kU/L(参考值0～37kU/L)。入院诊断:回盲部结肠癌，肝转移。术前分期:cT3NxM1。2010－04－29起行术前化疗，化疗方案为CapeOx，第1天奥沙利铂85mg/m2静滴，卡培他滨片1000mg/m2，每日2次口服，连服14d，休息7d，每21d为1个周期。化疗期间无Ⅱ度以上毒副反应。第1周期化疗结束后，血清CEA2.6μg/L，CA19-9500kU/L，明显降低。第2周期化疗结束，于2010－06－08复查CT示原发灶略缩小，肝转移灶明显缩小，直径约0.9cm(图3)，血清CEA3.2μg/L，CA19-988kU/L。综合评效为部分缓解(PR)。

2010－06－13在全麻下行腹腔镜右半结肠切除术(图4)。术中肝脏触诊及超声定位未找到肝脏确切病灶，未行肝转移灶切除。术后患者恢复顺利，出院后再次复查肝脏CT未发现转移病灶。2010－07－09起应用CapeOx方案(第1天奥沙利铂130mg/m2静滴，卡培他滨片1000mg/m2，每日2次口服，连服14d，休息7d，每21d为1个周期)进行术后化疗，术后第2周期化疗期间出现紫癜及黄疸，化验结果:PLT14×109/L;血ALT273U/L(0～40U/L)，AST185U/L(0～40U/L)，BIL95μg/L(＜17.1μg/L)，同时复查CA19-94.07kU/L，CEA正常。暂停化疗，应用IL-11、谷胱甘肽等药物行升血小板、保肝治疗。2010－09－20复查PLT和肝功能基本恢复正常，化疗改为小剂量卡培他滨单药治疗(650mg/m2，每日2次口服，连服14d，休息7d，每21d为1个周期)。2010－11－17口服单药化疗3个周期后，常规复查肝脏增强CT示肝脏出现多发转移灶(图5);血清CEA正常，CA19-9509kU/L。

从2010－12－01起化疗方案调整为卡培他滨联合贝伐珠单抗(贝伐珠单抗7.5mg/kg第1天静滴，卡培他滨剂量、用法不变，每21d为1个周期)。化疗2个周期后复查血常规、肝功、肾功无异常，CA19--9降至262.8kU/L，CEA正常。2011－01－16卡培他滨上调到1000mg/m2每日2次口服，贝伐珠单抗剂量不变。患者在卡培他滨加量后出现了手足综合征(HFS)，WHO分级标准为3级(图6A)，应用温水浸泡，外涂中药软膏、凡士林及协和硅霜，口服复合维生素类药物，症状略好转，继续坚持化疗5个周期，此期间患者的肝转移灶评估为疾病稳定(SD)(图7)。血清CA19-9110kU/L，CEA正常，血常规、肝功、肾功正常。2011年5月HFS再次加重，WHO分级为4级。2011－05－17开始降低卡培他滨剂量为650mg/m2，每日2次口服，贝伐珠单抗用法用量同前，并联合小剂量伊立替康65mg/m2第1天静滴，每21d为1个周期。方案调整后，患者的HFS症状明显好转(图6B)，肝多发转移灶为缩小的SD，肿瘤标志物CA19-9持续降低，到目前患者已经进行了调整方案后的10个周期化疗，复查CA19-926.5kU/L，CEA0.9μg/L，血常规、肝功、肾功正常，肝脏MRI示转移病灶数量有所减少，直径略缩小，维持SD(图8)。

2病例分析与讨论

大肠外科宋纯教授(辽宁省肿瘤医院):该患者是一个结肠癌肝转移病例，原发灶和单发肝转移灶均可切除。治疗方式一是结肠切除，同期或分期切除肝转移;二是新辅助化疗后，再行手术。术前我院院内MDT讨论会上，部分专家提出先行原发灶和转移灶同期切除的方案。对于晚期结直肠癌，无论在术前或是术后，进行化疗是不可避免的。选择新辅助化疗，优势主要在于:(1)在肿瘤血管和淋巴管未受手术、放疗损伤前予以化疗，可提高局部药物浓度;(2)术前患者体质较好，能耐受，较少发生急性毒性反应;(3)控制和杀灭潜伏病灶，减少术后复发和转移;(4)缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能;(5)通过影像学观察和手术切除标本的病理检查，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，利于术后化疗药物的选择;(6)术前化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等［1］。该患者术前化疗2个周期之后出现了非常显著的效果，是我们所没有料到的，甚至手术中无法发现肝转移病灶，使得患者的肝转移失去了根治性切除的机会。

术后进行沈阳区域性质的MDT讨论会，有的外科专家对此提出质疑，如果在化疗前先同期切除原发灶和肝转移灶，患者就有了根治性治疗的机会。但从本病例术后半年多就出现了原肝转移灶以外肝脏其他部位的多发转移，而原肝脏转移灶并未再现，可以认为后期的肝脏多发转移其实就是术前的潜在转移灶或者微转移，即使化疗前同期切除原发灶和肝转移，多发肝转移的出现也是不可避免的。如果术前不做新辅助化疗，这些肝转移灶势必出现的更早。

这个病例给我们的警示:虽然一般新辅助病例化疗3～4个周期进行首次疗效评估，但是对于肝转移灶直径在2～3cm的病例，化疗1～2个周期就进行积极的复查评估是必要的，避免由于疗效过于显著而导致病灶影像学的消失，尤其位于肝实质内的转移灶在明显缩小后因无法触及更加难以定位，失去根治性手术的机会;而位于肝实质表面的转移病灶即使病灶缩小明显，有时术中尚可观察到肝被膜的脐凹征而得到定位。

至于术前化疗方案的选择，NCCN指南也给出了多种方案，由于该患者经济条件比较好，注重生活质量，又不想影响日常工作，所以我们选择了Ca-peOx方案;目前靶向药物作为转移性结直肠癌的一线治疗方案已被认可，只是该患者术前疗效很好未予使用。出现肝多发转移以后，经过化疗病情得到控制。但是由于转移灶多发且分布广泛，如再行手术切除肝转移灶，势必会降低肝脏储备功能，耽误化疗时机，可能导致病情进展。当然，如果对于那些肝转移病灶直径小于3cm，数量不多的病例也可以考虑射频消融。

肿瘤内科刘云鹏教授(中国医科大学附属一院):术后化疗方案的选择，由于肝转移灶未能手术切除，术后化疗适用晚期结肠癌的姑息化疗方案，一线方案选择2010版NCCN推荐的方案主要有FOL-FOX±贝伐珠单抗、FOLFIRI±贝伐珠单抗、CapeOx±贝伐珠单抗，以及FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔单抗(K-RAS野生型患者)。该患者继续选择CapeOx是因为术前化疗采用该方案效果显著，跟术前方案不同的是奥沙利铂调整为标准剂量。但比较特殊的是化疗2个周期之后，出现了严重的肝脏毒性和血小板减少，患者的一般状态急剧下降。

停用化疗，进行保肝和升血小板治疗。再次化疗时采用了减量的卡培他滨(650mg/m2，每日2次口服，连服14d，每21d为1个周期)，原因是患者身体状态刚刚恢复，为避免再次出现较大的毒副反应而影响整个疗程，通过“剂量爬坡阶段”确定患者的可耐受剂量，并且有国内外研究证实，对老年或体能状态差的患者，降低化疗剂量也可以带来获益［2－3］。

但不幸的是，3个周期单药化疗后，虽然没有出现任何严重的毒副反应，但是疾病却进展了，CA19-9显著上升，肝脏出现了原肝转移灶部位以外的多发转移。在MDT讨论时，有医生提出疑问，患者病情进展是否与化疗方案太弱有关，患者肝功正常、血小板正常之后立即恢复原方案是否可以防止疾病进展?我认为晚期肠癌的治疗是一个漫长的过程，其治疗主旨既要有疗效，又不能出现太大的毒副反应造成治疗的终止。维持治疗，如国内外普遍采用的“stopandgo(打打停停)”就是基于这种理念，也是个体化治疗的体现［4－5］。本例患者对该方案的毒性反应超出了大样本临床研究报告的发生率和严重程度，属于个体差异的特殊性，应该引起高度重视。对于这样的特殊患者，通常情况下，最好避免再次使用原来的药物，但是考虑到该方案给患者带来的疗效也明显好于预期，所以决定减低卡培他滨剂量，去除能够引起“蓝肝综合征”的奥沙利铂，进行维持治疗。对于这类患者何时恢复足量化疗是很困难的问题，尚无明确的答案。

关于进展之后化疗方案的选择，患者术后近7个月出现了肝脏多发转移，并且接受过CapeOx方案和单药卡培他滨方案，可以在氟尿嘧啶类药物的基础上选择伊立替康±靶向药物。此时患者状态维持稳定，因此我们没有放弃卡培他滨，增加卡培他滨的剂量，直至1000mg/m2每日2次口服，同时联合贝伐珠单抗。该患者的K-ras检测是野生型，选择贝伐珠单抗而非西妥昔单抗的特殊理由是，除疗效之外，有文献报道贝伐珠单抗具有保护肝功能和修复肝脏损伤的功能［6］。事实证明卡培他滨增量联合贝伐珠单抗效果非常明显，肿瘤标志物持续下降，肝转移灶基本稳定，此方案应用了7个周期。但卡培他滨调整到1000mg/m2之后，患者出现了不能耐受的HFS，卡培他滨剂量降回到650mg/m2，每日2次口服，新增加伊立替康65mg/m2第1天静滴，21d为1个周期，贝伐珠单抗剂量不变。患者已经应用了10个周期，疗效稳定，除轻度的HFS影响患者生活质量外，未见严重毒副反应。

本病例术后的化疗方案经过4次改动，都是细微调整，而且都包含卡培他滨，体现了规范化基础上的个体化治疗。

肿瘤内科郑美珍教授(辽宁省肿瘤医院):本病例治疗的核心问题是维持治疗，在长期的治疗过程中，毒副反应的出现是不可避免的，如何处理毒副反应是是内科治疗的一大课题。总结本病例治疗的经验和教训，有如下问题需要探讨:“蓝肝综合征”(blueliversyndrome)最早是外科学家发现的问题，结直肠癌肝转移患者新辅助治疗后进行手术，在切除肝脏转移灶的时候发现肝脏变成蓝色，研究发现肝脏小静脉闭塞，肝细胞水肿以及部分肝细胞硬化坏死，而且这种蓝肝综合征使肝脏手术出血风险大大增加并且减少肝细胞功能储备。追溯原因的时候，发现新辅助治疗都是以奥沙利铂为基础的化疗方案，肿瘤科医生便逐渐认识到奥沙利铂可以产生这种严重的肝脏毒性，而且有可能发病急骤［7］。而贝伐珠单抗的应用，不仅能够增加疗效，而且能够保护可能损伤的肝脏，其原因可能跟贝伐珠单抗能够修复肝脏微血管有关［6］。不仅如此，Kesmodel等还报道了在结直肠癌肝转移的患者中，术前应用贝伐珠单抗不会增加手术及术后的并发症［8］。

血液学毒性是化疗药物最普遍的毒副反应，一般白细胞中性粒细胞降低最为常见，短期化疗就出现血小板显著降低在临床上并不多见。Bautista和Stevens等报道过应用奥沙利铂后出现血小板骤减，但是目前其发生机制还存在争议，以前我们认为是骨髓抑制，相关文献研究认为可能是发生过敏反应和急性免疫介导，从而使血小板减少。并且这种血小板减少往往是急性的，容易发生颅内出血，甚至肾功能衰竭，需要引起临床医生重视，应停止奥沙利铂的应用并对症提升血小板治疗［9］。

卡培他滨所致的HFS，近些年新的化疗药物卡培他滨所致的HFS尤为严重。其发生机制尚不明朗，可能与手掌或足心胸苷磷酸化酶(TP)高表达，并且卡培他滨的代谢产物在该部位聚集较多，皮肤基底细胞增殖过多有关［10］。目前对于卡培他滨相关性HFS有多种并存的分级方法，NCI标准分为3级:1级:轻微的皮肤改变或皮炎(如红斑、脱屑)伴感觉异常(如麻木感、针刺感、烧灼感)，但不影响日常活动;2级:如前皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整;3级:溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，明显组织破坏(如脱屑、水疱、出血、水肿)。WHO标准分为4级:1级:手足感觉迟钝或感觉异常，麻刺感;可见红斑;组织学可见表皮网状组织血管扩张。2级:持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。3级:掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。4级:脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼痛，组织学示表皮完全坏死。国内外尚无理想的预防治疗手段，1级HFS无需停药，进行肢体保暖，减少刺激;2级以上HFS需要调整卡培他滨用量或停药，外用协和硅霜、皮肤保护剂，口服维生素B6、维生素E或塞来昔布胶囊［11］。我国传统的中医中药在治疗HFS方面有其独特的疗效，赵江宁、关瑞剑等从中医角度研究卡培他滨相关性HFS，认为此病内责脾肾、外咎皮毛，病机为脾肾阳虚为本，瘀毒凝滞为标，并利用中药内服外洗治疗，取得了不错的效果［12］。

3总结

本病例的诊治过程是一个从规范化到个体化治疗的典型。从术前化疗方案的制定，到手术治疗，以及手术后几次化疗方案的调整，都是以NCCN指南为根本，以循证医学为依据，以MDT讨论结果为指引，考虑到患者对药物疗效及毒副反应特殊的敏感性，在药物搭配、剂量上细微调整，使患者能够长期的维持治疗。目前该患者确诊后20个月，随访腹部MRI示肝转移灶基本稳定，余未发现异常。肿瘤标志物持续低水平，获得长期生存的可能性很大。

从本病例我们总结了最主要的几条经验和教训:(1)结肠癌肝转移先进行新辅助治疗，如果是单纯可切除肝转移病灶要缩短化疗周期，增加复查频率，争取将转移灶根治性切除;如果肝转移病灶很小也可考虑先同期手术治疗。(2)晚期结肠癌治疗的关键是维持化疗，力求在治疗效果和毒副反应之间寻求平衡点，进而达到长期治疗的目的。(3)毒副反应的处理是所有肿瘤科医生治疗晚期癌症时所面临的问题，正确的认识和处理毒副反应与正确的治疗同样重要。(4)MDT团队的合作，临床多学科合作在目前肿瘤治疗的模式下不可或缺。我们希望通过本病例的诊治，能够践行从规范化到个体化的治疗理念，我们会在临床中多进行实际的治疗，总结相关病例，并会陆续报道。