免疫医治问题研究

特异性免疫治疗自1911年英国医生Noon和Freeman在《柳叶刀》上报道了采用皮下注射梯牧草花粉浸出液的方法，成功控制过敏性鼻炎症状至今已经100周年。目前根据给药方式的不同，主要包括皮下免疫治疗(SCIT)和舌下免疫治疗(SLIT)。

SCIT是经典方式，根据制作的工艺不同分变应原浸液制剂和变应原铝盐剂。特异性免疫治疗的不良反应主要过敏反应，可以出现给药部位局部，也可以出现全身性过敏反应，严重全身性不良反应可以威胁患者生命甚至死亡，目前严重全身性不良反应只发生在SCIT，常规SCIT发生全身性过敏反应比率只占注射针数的0.2%(美国为0.026%～0.37%，欧洲为0.01%～0.30%)，美国3项有关SCIT安全性的分析显示，在时间跨度超过50年的期间内(1945—2001年)，SCIT的病死率只有1/2500万～11/200万［1］。在很多最近发表的文章中，即便是使用标准化的变应原提取物、类变应原或重组变应原，仍然有全身副反应发生。SCIT中主要变应原在5～20μg对于大多数变应原疫苗来说是理想剂量，但部分患者在这种剂量下也可能出现全身不良反应，SLIT在成人和儿童中的安全性已经被一些研究所证实［2］，目前尚无导致过敏性休克或死亡事件的报道，引起的不良反应事件比SCIT少而轻，因此可以在医疗环境外进行治疗［3］，由此可见这2种特异性免疫治疗安全性都比较高。

SCIT的不良反应最常见是注射部位疼痛和因为反复在同一部位注射而出现硬结，其次是出现局部风团红斑、瘙痒，全身性不良反应则发生在远离注射点的症状或体征，常见有荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘(简称哮喘)，世界变态反应组织2010年把SCIT的全身不良反应分为5级［4］。1级:症状累及1个器官(具备1～4其中之一):(1)皮肤:广泛的瘙痒，荨麻疹，潮红、热感或血管性水肿;(2)上呼吸道:鼻炎(喷嚏、流涕、鼻痒伴或不伴鼻塞)或轻咳(喉痒)或由于上呼吸道原因导致的咳嗽;(3)眼结膜:发红、瘙痒或流泪;(4)其他:恶心、金属味觉或头痛。2级:症状累及1个以上器官或具备1～3其中之一:(1)下呼吸道:咳嗽，喘鸣，气短等哮喘症状［最大呼吸流速(PEF)或第一秒用力呼吸容积(FEV1)，下降不超过40%］且对人支气管扩张药反应良好;(2)胃肠道:腹部痛性痉挛，呕吐或腹泻;(3)其他:子宫痛性痉挛。3级:(1)下呼吸道:哮喘(PEF或FEV1，下降不超过40%)且对人支气管扩张反应不佳;或(2)上呼吸道:喉部，悬雍垂和舌体水肿会不伴喘鸣。4级:(1)上下呼吸道:呼吸衰竭伴或不伴意识丧失;或(2)心血管:低血压伴或不伴喘鸣。5级:死亡。

SLIT的局部不良反应是口腔黏膜反应，包括口唇和口腔黏膜水肿、口腔瘙痒发麻不适或干燥、舌下肿胀等，全身性不良反应与SCIT相同，但胃肠道反应较多见。

无论那种方法的特异性免疫治疗不良反应常见于剂量递增阶段，如局部不良反应在24h内缓解，不用治疗，如24h内不能缓解，则应用局部或全身抗阻胺药进行治疗，待症状缓解以后，再次治疗时应该停止继续增加剂量，而应用患者耐受剂量(患者不产生不良反应的最大剂量)重复3～4次以后再继续增加剂量，大多数患者都能继续治疗，有时候每增加1次剂量都需要重复2～3次，直到患者不能再增加剂量的时候，同时患者原过敏性疾病的症状在一般情况下几乎缓解的时候，可以用此剂量作为此患者的维持剂量进行维持治疗;如患者在SCIT早期就出现局部红肿和瘙痒，需要检查患者是否存在皮肤划痕症阳性，如为阳性则要求患者每次进行免疫治疗前一天晚上口服第二代抗阻胺药可以缓解此症状继续免疫治疗。当患者出现轻度全身不良反应，应用口服或肌注抗阻胺药进行治疗，当全身不良反应症状缓解后，需要降低1～2个浓度级重新开始治疗，每次上升剂量可以减少常规剂量的一半。出现严重的全身不良反应，经治疗全身不良反应症状缓解后，重新评估患者是否需要进行免疫治疗，如确实需要此治疗的则重新开始免疫治疗。

严重全身不良反应目前只发生在SCIT，一般在注射后30min内出现手心和脚底有烧灼感、痒感和热感，全身荨麻疹这是严重全身不良反应的前驱症状，前驱症状如不处理可能几分钟后呼吸系统和循环系统的症状，因此出现前驱症状时立即肌注抗组织胺药，在皮下注射部位上方扎止血带，在另一手臂上静脉留管，同时密切观察评估呼吸、循环和意识，如患者症状没有好转的趋势，立即肌注1∶1000肾上腺素0.5mL，而且可以每5～15min重复使用1次，同时进行对症治疗，尽快转到急诊科治疗直到患者症状缓解。SCIT不良反应的处理见表1。

容易导致患者出现不良反应的危险因素:(1)首先哮喘未控制状态及FEV1＜预计值的70%是发生支气管痉挛的危险因素;(2)进行冲击免疫治疗，由于在短时间内快速增加剂量，不良反应的发生率比常规治疗高［3］;(3)不正确的注射技术，如注射前没有回抽针筒检查针头是否刺破血管，导致免疫制剂直接进入血液，导致短时间体内吸收的变应原过多;(4)剂量错误，本该应用低浓度免疫制剂的患者错误应用了高浓度制剂;(5)注射后没有进行足够的观察时间;(6)患者在家中自行注射;(7)患者处于高度过敏状态，如原疾病处于症状大发作阶段和患者近期接触大量的过敏原(如花粉高峰期等);(8)患者刚刚进行剧烈运动后立即进行免疫治疗;(9)患者在免疫治疗期间应用β-受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂，因为应用这些药物是使用肾上腺素禁忌证，而患者出现严重不良反应时需要应用肾上腺素;(10)患者中断了免疫治疗，应根据产品说明书进行剂量调整。

减小危险因素首先要求患者应在具有抢救严重过敏反应条件的正式医疗机构进行注射，在SCIT场所应准备1∶1000肾上腺素、抗阻胺药等抢救的药物和设施;在每次注射前医护人员认真核对患者的基本资料和制剂的浓度和剂量避免注射错误，同时对患者的健康进行评估，了解患者上一次免疫治疗注射是否出现不良反应;注射当天过敏性疾病的症状是否明显加重，注射当天是否患者严重上呼吸道感染伴发热(＞38.5℃)，注射前半小时是否进行剧烈运动，哮喘患者需用峰流速仪来评估的气道功能，测量值需大于预计值80%;患者是否中断了免疫治疗;注射时不宜太浅，太浅容易出现局部反应，每次注射不要在同一个部位，注射时应慎防将药液注入静脉或其他血管;每次注射完后，要求患者在诊所或治疗室留观半小时，如局部或全身无不良反应后再离开。对于SLIT的患者，首先要告诉患者此治疗可能出现的不良反应，并把主诊医生的电话告诉患者，嘱咐患者如出现不良反应及时告诉主诊医生，根据医生的医嘱进行治疗。在免疫治疗期间需要注射其他疫苗，应暂停免疫治疗，根据产品说明书进行剂量调整后从新进行免疫治疗;在免疫治疗早期应联合药物治疗控制患者的过敏性疾病的症状，可以有效减少免疫治疗的不良反应和增加患者依从性。