糖皮质激素对CAP治疗意义

社区获得性肺炎( CAP) 是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，重症 CAP 的病死率高达 20% ～50%［1］。目前各国 CAP 的指南均建议选用抗生素以覆盖常见病原体。然而，在病原体检测、抗生素治疗以及支持治疗均有了显著进步的今天，重症 CAP 的病死率并没有改变［1］。最近的研究显示，即使在足量恰当的抗生素治疗下，仍可发生局部以及全身异常的炎症反应，这种炎症反应的异常增加与预后不良相关［1］。近年来又发现重症患者存在肾上腺皮质功能不全的情况，且与疾病的严重度及不良预后有关［2 －3］。鉴于糖皮质激素具有明显的抗炎作用以及对肾上腺皮质功能不全的纠正作用，临床上已有许多研究评价其在败血症、成人呼吸窘迫综合征( ARDS) 等疾病中的治疗作用。但糖皮质激素作为重症肺炎的辅助治疗并没有象败血症休克那样研究得如此广泛，也没有得到一致结论。我们回顾性分析了我院住院的重症 CAP 患者的临床资料，以评价糖皮质激素在重症 CAP 中的治疗价值。

1 资料和方法

1. 1 临床资料 收集 2009 年 1 月至 2010 年 5 月入住我院的 102 例重症 CAP 患者。重症 CAP 的诊断符合文献［4］标准。排除标准: ( 1) 本次住院前 14 d 内住过院。( 2)年龄 ＜18 岁。( 3) 阻塞性肺炎。( 4) 住院≤3 d。将所有患者按是否使用激素治疗分为 2 组。46 例使用激素治疗( 激素组) ，男 29 例，女 17 例; 年龄( 57. 3 ± 21. 0) 岁。56 例未使用激素治疗( 非激素组) ，男 26 例，女 30 例; 年龄( 64. 5± 21. 0 ) 岁。 两 组 性 别 构 成 无 差 异 ( χ2= 2. 806，P =0. 094) ，年龄无差异( t = － 1. 711，P = 0. 090) 。

1. 2 方法 收集患者人口学资料、血气分析、胸部 CT 及治疗方法和效果、住院时间等资料。激素组在抗生素的基础上给予静脉甲泼尼龙，平均初始剂量( 159. 1 ±81. 1) mg/d，平均使用( 14. 2 ± 5. 5) d，平均日剂量( 101. 0 ± 45. 2) mg。抗生素的使用情况: 激素组为 β-内酰胺类 + 大环内酯类 21例，β-内酰胺类 + 呼吸喹诺酮类 10 例，单用呼吸喹诺酮类11 例，单用 β-内酰胺类 4 例，联合抗病毒治疗 7 例; 非激素组分别为 27、15、8、6、6 例。两组抗生素的使用情况差异无统计学意义( P ＞0. 05) 。

1. 3 统计学方法 采用 SPSS 17. 0 统计软件进行分析，非正态分布数据以中位数( 最小值，最大值) 表示，两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验，正态分布数据以平均值 ± 标准差表示，两组间比较采用 t 检验。计数资料组间比较采用卡方检验。P ＜0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 病情严重程度比较 激素组中位 CURB-65 评分 1( 0，4) 分，中位肺炎严重指数( PSI) 评分 85. 0( 0，251) 分。非激素组中位 CURB-65 评分 1( 0，4) 分，中位 PSI 评分 93. 0( 0，162) 分。激素组休克 5 例，无创通气 13 例，有创通气 5 例;非激素组分别为 2、12、1 例。两组比较差异均无统计学意义( P ＞0. 05) 。

2. 2 血气分析比较 激素组 PaO2为( 54. 4 ± 12. 1) mm-Hg，PaO2/ FiO2为 259. 1 ± 57. 4; 非激素组 PaO2为( 62. 4 ±14. 5) mmHg，PaO2/ FiO2为 296. 0 ± 70. 8，两组比较差异均有统计学意义( t 分别为 －2. 951，－2. 825，P ＜0. 05) 。

2. 3 疗效比较 激素组氧合改善时间明显短于非激素组( P =0. 000) ，体温恢复正常时间有缩短趋势，但差异无统计学意义( P = 0. 056) ，住院时间显著长于非激素组( P =0. 02) ( 表 1) 。亚组分析显示( 表 2) ，呼吸衰竭者接受激素治疗后氧合改善快于非激素组( P =0. 000) ，体温恢复正常时间有缩短趋势( P =0. 058) ，住院时间差异无统计学意义( P =0. 208) 。非呼吸衰竭者体温恢复正常时间两组差异无统计学意义( P =0. 777) ，激素组住院天数明显长于非激素组( P =0. 025) 。激素组院内死亡 5 例，非激素组 7 例，差异无统计学意义( χ2= 0. 065，P = 0. 799) 。进一步分析激素给予时间对预后的影响，发现诊断 3 d 内给予激素者 24 例，死亡 3 例，于诊断 4 d 后给予者 22 例，死亡 2 例，差异无统计学意义( χ2= 0. 000，P = 1. 000) 。

2. 4 副反应 激素组真菌感染 2 例，上消化道出血 7 例，血糖升高 4 例。非激素组分别为 2、5、2 例。两组比较差异无统计学意义( P ＞0. 05) 。

3 讨论

肺炎是最常见的呼吸系统感染性疾病，是世界上十大死亡原因之一。决定肺炎预后的一个重要因素是宿主的炎症反应，炎症反应的目的是破坏微生物，控制感染，但过度的炎症反应会对机体造成损害。研究显示，重症肺炎患者血清中炎症细胞因子水平增加，并与预后不良相关［1，5］。

近年来的研究又显示，重症患者存在皮质类固醇激素不足的情 况 ( critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI) ，发生率约为 30% 。CIRCI 的存在以及糖皮质激素对许多炎症因子的抑制作用使其治疗败血症休克、急性肺损伤( ALI) 及重症肺炎等有了理论依据，但迄今的研究结果并没有得到一致结论。

我们的研究显示，重症肺炎患者在抗生素的基础上加用糖皮质激素能加快氧合改善，体温恢复正常时间亦有缩短趋势，但病死率未降低，激素组与非激素组比住院时间反而延长。亚组分析结果显示，呼吸衰竭者接受激素治疗后住院时间与非激素组相似，中位住院时间均为 15. 0 d( P ＞0. 05) ，但未发生呼吸衰竭者接受激素治疗后住院时间延长( 14. 0 d 对 9. 0 d，P ＜ 0. 05) ，考虑与静脉激素使用时间较长［平均( 14. 2 ±5. 5) d］致出院延迟有关。

Garcia-Vidal 等［6］的回顾性研究显示激素治疗能降低重症肺炎患者的病死率。Confalonieri 等［5］的前瞻性研究显示氢化可的松治疗可降低病死率，加快 PaO2/ FiO2和胸部影像学的改善，缩短住 ICU 以及住院时间。然而去年公布的迄今为止第二个随机双盲安慰剂对照研究的结果却显示泼尼松龙治疗并不降低肺炎及重症肺炎患者 30 d 的病死率及住院时间，仅发热时间缩短，与我们的研究结果相似，而且，非重症 CAP 患者接受激素治疗后晚期治疗失败率显著高于对照组［7］。

基于上述研究结果，可以认为目前糖皮质激素在 CAP治疗中的作用仍不明确，不同研究得到不同结论的原因可能与激素的剂量、疗程不同有关。目前，对败血症休克和ARDS 患者的一些研究显示短期高剂量激素治疗无生存益处，甚至有害，相反，低剂量相对较长期的激素治疗能改善生存，较早逆转休克［8］。在上述激素治疗肺炎的研究中，Garcia-Vidal 等［6］使用的甲基泼尼松龙的中位剂量为 45. 7mg /d，疗程 11. 4( 1 ～ 34) d。Confalonieri 等［5］的治疗方案为氢化可的松200 mg 静脉负荷后继以10 mg/h 输注7 d，两个研究均得到了阳性结果。Snijders 等［7］使用的是7 d的泼尼松龙( 40 mg/d) ，剂量略低于前面 2 个研究，得到了阴性结果。在我们的研究中，甲基泼尼松龙的平均剂量为( 101. 0± 45. 2) mg / d，平均使用时间( 14. 2 ± 5. 5) d，激素量要高于上述 3 个研究，结果激素组氧合改善加快，但病死率无下降。因此糖皮质激素的最佳给药方案仍需探讨。最近日本进行了一项回顾性研究评价激素给药时机对疗效的影响，发现诊断后 3 d 内使用激素者肺炎治愈率显著高于 4 d 后使用者及对照组［9］。但我们的研究显示是否在诊断后 3 d内使用激素对病死率无影响。

激素治疗 ARDS、败血症休克、肺炎患者结论不一的原因除了激素剂量、疗程、时机不同外，可能还与入选的患者不同有关。对于 CAP 患者而言，哪些患者可从糖皮质激素治疗中获益，是宿主炎症反应增加的患者，还是存在 CIRCI的患者，至今缺乏这方面的报道。结合对 ARDS 以及败血症休克患者的研究，我们可以推测在有较高病死率的极重症 CAP 患者( 即存在休克、呼吸衰竭或接受合适抗生素治疗的情况下仍出现进行性器官功能障碍的患者) 激素治疗可能有益。这一点还需进行大规模的随机双盲对照研究证实，同时对激素的最佳给药方案进行探索。