肝病与肠道菌群

我国是一个肝病大国，乙肝病毒携带者就高达1．3亿以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病，已严重威胁到当今社会人类健康。慢性肝病总体病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常见的并发症，其病原菌大多来自肠道菌群。并且在控制感染过程中，大剂量使用抗生素易引起肠道菌群失调。这些使得人们更加关注对慢性肝病患者肠道微生态的研究。本文现对慢性肝病与肠道菌群做一简要阐述。

1肝脏与肠道微生态

肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的重要场所，也是人体抗感染防御的重要器官，其中，肠道菌群起着重要的作用。健康人的肠道内共生着种类超过1000种，数量高达100万亿的肠道菌群［1］。肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位，在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方面发挥着重要作用。肠道微生态与肝脏不但在解剖机构上，而且在功能上有着密切的联系。肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质;同时肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排除体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏库普费细胞数量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性也非常重要。肠道微生态与肝脏可谓息息相关，互为影响。

2慢性肝病患者存在肠道菌群失调

文献报道，各类慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失调。如肝硬化患者肠道双歧杆菌等厌氧菌明显减少，肠球菌、肠杆菌等需氧菌及厌氧条件致病菌则显著增多［3，4］。其临床表现有腹胀、纳差、嗳气、稀便等。

肝病患者肠道菌群失调的原因有以下几点:慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和粘附机会，从而导致细菌过度生长;肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道瘀血、水肿、缺血和缺氧，致使肠壁局部抵抗力下降，而肠粘膜内pH下降，肠腔内pH升高，使细菌生长受到影响［5］;肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道瘀血，临床为防止上消化道出血，预防性或治疗性应用止酸剂，导致肠道微生态失调。此外，肠腔内胆盐缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素等因素，均能使肠腔内微生态环境受破坏，引起菌群失调。

李兰娟院士指出［6］，肠道微生态失调与血内毒素水平升高相关，血内毒素水平与肠道肠杆菌科细菌数量值呈正相关。内毒素是革兰阴性菌(G-)细胞壁的脂多糖组分，产生后存储于肠道内毒素池。在正常情况下，机体存在少量的内毒素，它对提高机体的免疫功能有益。但当肠道菌群失调，降低了对G-的抑制，导致其过度繁殖，产生大量对机体有害的内毒素，使机体出现广泛的病理性损害。在肝功能减退、门静脉高压侧支循环丰富时可发生肠源性内毒素血症，引起全身反应甚至休克，加重肝脏损害。

肠道菌群失调后，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。这加快了慢性肝炎重型化、肝肾综合征以及感染的进程。

另外肠道菌群失调导致有益菌产生的短链脂肪酸减少，pH升高，当肠道处于碱性环境时，肠道吸收氨增多;同时有害菌过度生长，胺、氨等肠源性毒物浓度升高，均可诱发肝性脑病的发生。

总之，肠道菌群失调使得内毒素、氨、硫醇等肠源性毒物生成增加，G－侵入机会增大，然而肝功能受损又不能及时代谢这些毒物导致毒物蓄积，进一步加重肝损伤，促进肠源性感染的发生。使用抗生素虽然可一时控制某种病原菌感染，但肠道内对抗生素敏感菌群也遭到破坏，继而发生菌群失调而导致二重感染，然后不得已“升级”使用广谱抗生素。如此反复，最终还是陷入二重感染恶性循环的抗生素陷阱。肠道菌群失调促进了慢性肝病并发症的发生、发展，增加了患者的死亡率，且菌群失调与肝功能损害程度成正比［7］。

3微生态制剂与肝病

恢复肠道菌群平衡，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的G-数量，减少肠氨的产生、及时清除血氨，对于肝病的治疗具有重要意义。近年来，许多学者将微生态制剂用于肝病的治疗，疗效显著。

ZHANG等［8］发现肝硬化大鼠肠杆菌增多，用双歧杆菌治疗后，肠杆菌减少，乳酸菌增多，同时可降低内毒素水平。肝病患者多伴有NF-κB过度表达，LEI等［9］发现，酪酸梭菌制剂产生的酪酸能有效抑制NF-κB向细胞核内的转移，同时抑制NF-κB和DNA的结合，从而抑制了TNF-α等一系列促炎症因子的基因表达，起到有效治疗肝病的作用。

江丰等［10］给肝硬化患者口服酪酸梭菌后，用ELISA法检测血浆LBP水平，同时检测血生化指标的变化。结果发现肝硬化患者LBP、血清总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶水平显著降低。证实酪酸梭菌制剂可以降低LBP水平，改善肝脏生化指标。

GUERREROHERNNDEZ等［11］发现益生菌可恢复肠壁微生物和免疫平衡，改变肠粘膜通透性，辅助治疗肝硬化并发症。李继强等［12］研究了酪酸梭菌对肝硬化患者细胞和体液免疫紊乱的调节作用，结果发现治疗3个月后，患者血浆免疫球蛋白G和A的水平明显降低。证实口服酪酸菌可通过抑制肠道有害菌群过度生长，减少有害抗原进入人体循环，从而改善肝硬化患者体液免疫紊乱状态。

NiICAISE等［13］证实乳酸菌治疗高氨血症模型老鼠有显著的疗效，MALAGUARNERA等［14］给肝硬化合并有轻度肝性脑病的患者服用双歧杆菌和低聚果糖，结果可显著改善神经心理测试，包括简易精神状态检查和血氨浓度。SHARMA等［15］研究发现肝硬化患者服用含酪酸梭菌制剂1个月，可明显降低血氨浓度，改善肝性脑病，并可降低血清总胆红素，改善分级。