微生态中药制剂的现实意义

中药应用生物技术转化是中药现代化的一个前沿研究领域，对于提升传统中药的研究和开发水平、适应国家中医药创新发展的相关产业政策，具有重要的现实意义。微生态中药制剂是根据中医药学、医学微生态学、微生物学、营养学等学科理论，在传统补益类中药制剂的制备中，引入益生细菌等有益微生物发酵，及采用酶水解菌种培养基等现代生物技术制备的口服类中药制剂。微生态中药制剂集传统中药制剂和微生态制剂的双重功能于一身，其奇特的临床效果远远超出常规制剂。笔者试图应用医学微生态学理论和通过对中华圣宝口服液等微生态中药制剂的深度剖析，阐述开发微生态中药制剂的现实意义。

1开发微生态中药制剂的现实意义

1．1肠道微生态失衡是影响传统中药制剂充分发挥疗效的重要因素

对中药复方制剂进行深入的药理研究是当前面临的一大难点。现行的《药品注册管理办法》规定，在申报中药、天然药物复方制剂时，不必提供药代动力学试验资料及有关文献资料。因此，传统中药制剂不论在研发、申报阶段，还是在产品上市后，人们都很少考虑人体内环境对中药化学成分的影响。也就是说，产品上市多年后仍可能不清楚其中的功效成分是否属于生理活性成分，而功效成分并不等于生理活性成分。传统中药制剂的药物组分可能是生理活性物质，也可能是前体药物，或兼而有之。如果是前体药物或含有前药物质，根据医学微生态学理论，在口服给药时，其生物利用度在相当程度上取决于患者自身的肠道微生态平衡状况。

微生态学作为新兴的生命科学分支，专门研究宿主与其共生的正常微生物之间互相依赖、互相制约关系的边缘科学，是一门细胞水平、分子水平并正向基因水平发展的生态学。微生态学揭示，人体肠道内生活着大量细菌，重达约1kg，体积相当于一个人的肝脏，数量达1014个，而人体自身的细胞只有1013个[1]。这些与机体共生的细菌分为有害菌(致病菌)、有益菌(益生菌)、中和菌(调和菌)，在人体肠道微生态平衡时，有益菌占90%，其中双歧杆菌又占90%。有的学者甚至认为，这些正常微生物群所构成的微生态系统是机体的一个重要生理器官，它们参与机体的多种生理功能，如糖代谢、氮质代谢、脂类代谢、无机盐代谢、黏液代谢和维生素合成等[2]。

人体的肠道如同一个发酵罐，对摄入中药功效成分的吸收和利用，往往离不开肠道正常菌群的参与。化学药物一般是小分子物质，往往成分单一、纯度高，药物的极性、分子结构特征等都比较明确，口服后能直接通过小肠黏膜细胞屏障、进入血液发挥药理作用。与化学药物不同，中药复方制剂是一个复杂的混合物体系，其功效成分既有低分子化合物，也有大分子结合物。传统中药制剂要发挥出临床效果，取决于该药是否含有能体现临床效果的功效成分，以及患者能否有效吸收、利用这些功效成分两个方面，而后者在相当程度上取决于患者肠道的微生态平衡状况。

但问题是，健康人不吃药，而生病的人、久病的人往往存在着肠道微生态失衡。尤其是年老体弱多病者、大手术后康复期患者或放化疗肿瘤患者，其机体肠道的微生态往往严重失衡，这又制约了机体对所摄入中药功效成分的生物利用度。这是一个不应该被忽视的矛盾，但却被我们长久地忽视了。肠道微生态失衡是影响传统中药制剂充分发挥疗效的一个重要因素，应该在研发中药口服制剂时加以格外关注。

1．2我国国民的微生态营养状况堪忧

我国国民的微生态营养状况正在受到严重威胁，威胁主要源自抗生素滥用、环境污染和膳食结构不合理。我国抗菌药物滥用现象十分严重，人均年消耗抗菌药物138g，是美国的10倍以上;医院住院患者抗菌药物使用率高达70%，外科患者近100%使用抗菌药物，其中不合理用药占58．6%[3]。滥用抗菌药物导致大量药源性疾病和产生超级耐药致病菌。2010年8月英国《柳叶刀》称发现了带有“新德里－金属－β－内酰胺酶”基因的大肠杆菌[4]。带有这种耐药基因的大肠杆菌对绝大多数抗菌药物耐药，甚至对目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的碳青霉烯类抗生素也抗药。更严重的是，这种耐药基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。

但滥用抗菌药物最常见的危害，是使患者的肠道微生态平衡受到严重破坏。为此，国家公众营养与发展中心于2007年1月全面启动了“公众营养改善OLIGO(功能性低聚糖functionaloligosaccharides)项目”[5]。这是我国继“食盐加碘”“营养强化面粉”“酱油加铁”“食用油加维生素A”之后，启动的第一个旨在强化调节国民机体肠道微生态平衡的强制性公众营养改善项目。

1．3传统中药生产对中药材的综合利用率存在“先天不足”

中医药产业是我国拥有巨大资源优势和知识优势的传统产业，也是最具原始创新潜力的领域，我国已将其提升到国家战略产业的高度。但作为国家战略产业的战略资源，中药材资源正在受到严重威胁。1987年《中国珍稀濒危保护植物名录(第一册)》公布了珍稀濒危植物389种，其中濒危的药用植物115种，占29%;1992年《中国植物红皮书》收载濒危植物398种，其中濒危的药用植物168种，占42%，仅5年时间濒危的药用植物就增加了13%[6]。据2009年在广西梧州召开的第三届中国中医药发展大会《2009中医药发展研究报告》，中药产业常用的600余种药材中，纯依赖野生药材资源占到了400多种，人工种植的200种，但其中50%的需求量仍依赖野生药材资源。目前，在纯依赖野生植物的400种常用药材中，有100多种出现资源量急剧下降，如甘草和甘草浸膏是我国大宗中药类出口商品之一，野生甘草主要分布于我国内蒙古、宁夏、甘肃和新疆地区，被称为“宁夏五宝”之一的甘草资源已近枯竭[7]。

保护我国中药材资源、确保中医药产业可持续性发展是一项基本国策，除需要完善资源保护的相关政策法规、推进中药材规范化种植、维护正常的药材流通秩序外，还必须重视和努力提高中药生产对中药材的综合利用率。传统中药制剂主要依靠物理方法制备，如水提或醇提等，指望其充分利用中药材中各类有效成分(功效成分和营养成分)，显然勉为其难。而在中药生产中引入益生细菌等有益微生物发酵工艺和酶水解技术，可望破解这一难题。