2021-4-9 | 中药学论文
一、通过连续Michael加成和aldol反应构建三碳桥环骨架
1989年，嵇汝运等人[5]以Michael-Aldol串联反应为关键步骤首次完成石杉碱甲的全合成(Scheme1)。他们以乙酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3，进而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-羰基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸酯7，然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应得到三碳桥环化合物8。随后甲磺酸酯化，再消除形成环内双键化合物10，然而这一步消除反应的收率比较低，仅为30%。随后再经Wittig反应构筑环外双键，但所形成双键的构型大部分为非理想的顺式。最后经Curtius重排和去保护完成外消旋化石杉碱甲的全合成。此路线中有多步反应涉及立体性问题因而总产率不到1%。同年，Kozikowski等[6]亦报道了外消旋石杉碱甲的全合成(Scheme2)。他们用不同的方法合成了化合物7，随后经类似的转化完成了合成。但在他们的合成路线中，通过PhSH/AIBN自由基双键顺反转化解决了嵇汝运合成路线中双键构型问题，使化合物14(E/Z=10:90)转化为15(E/Z=95:5)。
关于中间体7，除了Scheme1和2合成的途径外，还有几种不同的合成方法，详述参见以往的综述。天然石杉碱甲的活性是其对映体活性的38倍[3a]，且消旋石杉碱甲难以拆分或拆分效率低，因而合成具有光学活性的石杉碱甲具有重要意义。1991年，Kozikowski等人[7]提出立体选择性合成石杉碱甲的关键是在手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的条件下进行的不对称Michael和Aldol成环反应，其ee值可以达到80%(Table1)。但这种手性辅助试剂需要化学计量且比较昂贵。1995年，陈卫平等[8]人以10mol%奎宁碱进行催化桥环产物的合成，转化为10后，经重结晶ee值可达到65%。随后他们完成了光学活性石杉碱甲的合成。为了进一步提高反应的立体选择性，Terashima[9]在大量筛选之后发现1当量的(-)-辛可尼丁能够催化串联反应生成8，产率为43%，转化为10后，ee值达到64%，重结晶后能达到99%ee值，但10的产率仅为37%。2003年，马大为课题组[10]把胍类催化剂引入到石杉碱甲的不对称合成中，他们发现20mol%胍类催化剂能使手性酯（由β-酮酯与benzyl(s)-lactate交换形成）与甲基丙烯醛进行不对称的Michael-aldol反应，产率为92%，转化为10后,其ee值达到73。2%。2012年，姚祝军课题组[11]发现在10mol%金鸡纳碱衍生物催化下，在克级规模的实验中获得桥环产物10，其ee值达到95%(Table1)。
二、钯催化的双烯丙基取代反应构建三碳桥环化合物
1993年，Kozikowski小组[12]将钯催化构建双环[3。3。1]环辛烷类桥环产物的方法[13]应用到外消旋石杉碱甲的全合成中（Scheme3），他们以β-酮酯7为底物，在醋酸钯催化下与2-亚甲基丙二醇醋酸酯进行烯丙基取代反应，以92%的产率得到关键中间体三碳桥环化合物16。
1997年，Terashima小组[9,14]报道了钯催化7的不对称烯丙基取代反应。他们通过一系列筛选发现含二茂铁的手性磷配体17(Figure1)可以92%的产率得到环化产物，然后在三氟甲磺酸作用下转化为环内双键产物10，ee值为64%，多次重结晶后达99%，但收率仅为37%。
1998年，白东鲁小组[15]也报道了β-酮酯7在钯催化下不对称的双环化反应，他们发现了一个含二茂铁的手性磷配体18(Figure1)能使环化反应产物16的ee值达到52。1%，但产率仅为49%。随后，他们报道[16]了一种新的含二茂铁的手性磷配体19(Figure1)，能使环化产物16的ee值达到90。3%，同时产率也提高到82。0%，最终以40%的总产率完成了从β-酮酯7到手性石杉碱甲的合成。
2000年，Langlois报道[17]了钯催化的手性β-酮酯烯丙基化反应。(-)-2-苯基环己醇与β-酮酯7发生酯交换后，在四甲基胍和Pd(PPh3)4存在下，以92%ee值和75%产率获得双环化产物21(Scheme4)。值得一提的是，他们发现化合物22环外双键转化为环内双键以及C13-C14双键顺反异构转化可以在一锅内通过三氟甲磺酸处理完成，实现高度区域和立体选择性，而不必采用自由基反应促使双键顺反异构化。
2012年，由英国、印度、美国和瑞士等国众多科学家组成的团队报道了一条石杉碱甲合成工艺[18](Scheme5)。他们选择了由Kozikowski小组在1993年报道的合成路线作为研究对象，同时采用Terashima和Qian路线中的一些优点，通过对每一步反应条件的优化，实现了百克级石杉碱甲的合成，整个合成路线用了九次纯化处理但无需柱层析，为工业化生产石杉碱甲打下了良好的基础。在合成三碳桥环骨架的关键步骤中，研究人员筛选了三十多个磷配体，发现了最优配体TaniaphosligandSL-T002-1，同时他们对反应温度、溶剂、催化剂和浓度进行了考察，最终以73%的产率和99%ee值得到关键中间体16。尽管该工艺方案适合规模化生产，但却存在一些美中不足之处。其一，总产率不高，根据报道的数据计算总产率仅为3。2%。其二，催化剂配体非常昂贵，由于无商业化销售，因而需要定制合成。其三，双键顺反自由基转化中，由于大量使用苯硫酚(8。7eq。)，使实验室味道难闻。其四，大量叠氮化合物DPPA的使用，使工业化生产存在一定的危险性。
三、通过分子内的Heck反应构建三碳桥环骨架
2000年、2003年和2007年，Mann小组连续三次[19]报道了利用Heck反应作为关键步骤进行石杉碱甲的合成研究，他们通过分子内Heck反应区域选择性构筑了桥环骨架，并首次完成了石杉碱甲的汇聚的形式合成(Scheme6)。他们以2-环己烯酮29为原料，首先通过Baylis-Hillmann反应进行羟甲基化，随后TBS保护得到30，然后与片断31进行对接得到化合物32。化合物32在Luche条件下还原羰基得到化合物33（syn/cis=92/8,未分离），随后在钯试剂催化下发生Heck反应，得到相应构型的产物34和35。35再经过一系列的转化得到中间体10，最终合成了石杉碱甲的消旋体。此合成路线虽为汇聚合成，但线性步骤长达19步，因此合成效率比较低下，不易大量制备。
2012年,孙炳峰和林国强小组[20]报道了一条高效的全合成工作，其中一个关键反应也是通过Heck反应构建三环骨架(Scheme7)。他们以市场上便宜易得的（R）-胡薄荷酮39为原料，通过烯醇三氟甲磺酸酯化、臭氧氧化及Buchwald-Hartwig氨基化三步反应得到重要中间体41，随后与另一片段42对接得到羰基化产物43,然而在利用Heck反应构建三碳桥环时，羰基化合物43未能得到理想的环化产物，并且化合物44及其多种含不同保护基的衍生物也未能合成目标环化产物。最终，他们发现化合物41中的羰基还原为羟基后，α-羟基和β-羟基混合物在Heck反应条件下顺利地给出了三碳桥环产物，经氧化后得到关键中间体45。虽然Wittig反应和Julia烯烃化反应未能引入环外双键，但随后他们发现在无碱条件下，SOCl2能有效地将羟基转化为烯键同时脱除了Boc保护基。最终，在溴化氢水溶液中，化合物46脱去甲基并使双键迁移得到石杉碱甲。此路线共10步合成步骤，总收率达到17%。相对以往路线，有了很大改进。
四、通过分子内羰基α位烷基化实现三碳桥环骨架的构筑
1998年，Mann小组[21]探索了分子内羰基烷基化反应在合成石杉碱甲骨架中的应用(Scheme8)。他们首先将化合物47制成铜锂化合物48，随后与烯酮化合物49进行Michael加成反应，产率达80%。经过脱保护、溴化及氧化得到52，再在低温下以LDA处理，但最终得到的产物是吡喃并吡啶酮54，而未能得到合成石杉碱甲的关键中间体53。
2001年，Kozikowski[22]成功地通过羰基α位芳基化构建了石杉碱甲桥环骨架(Scheme9)。化合物55经2当量LDA处理形成双负离子，进而与化合物56发生羰基α位芳基化得到化合物57，然后再经过LDA处理发生SNAr型取代反应或在三苯基磷氯化钯催化下发生分子内芳基化反应实现关环得到石杉碱甲核心骨架化合物58。他们还发现在更多强碱例如3~4当量四甲基哌啶锂处理下，化合物55与56可以一锅反应的方式直接得到化合物58。最后经过多步反应完成石杉碱甲的合成。此种桥环合成的途径仅在专利中描述，未见公开文献提及，因而反应的真实性有待实践检验。
2011年，Herzon小组[23]以类似的步骤通过7步反应完成了石杉碱甲的合成(Scheme10)。他们以化合物59和42作为原料，经过串联的共轭加成和烯醇烷基化得到化合物60，随后在动力学条件控制下，在羰基α位引入腈基得到化合物61。从化合物61到62形成三碳桥环骨架是合成的关键步骤，作者分别对几种催化剂和碱进行了比较最终确定了Pd(Pt-Bu)3/NaOt-Bu体系，以几乎定量的产率得到关键中间体62。他们发现引入双键的的Wittig反应需要在浓度为0。01M下才能较好地实现双键E:Z（5:1）比值。随后通过氧化去除硅基引入羟基，在Burgess试剂作用下失去一分子水产生环内双键。然而他们在水解氰基时遇到了困难，由于空间位阻的因素，作者探索了一系列条件后最终发现金属铂化合物65能够有效地将氰基转换为酰胺，接着以高价碘试剂PIFA氧化并通过Hoffmann重排引入氨基，脱除甲醚得到石杉碱甲。整条路线仅需三个柱层析纯化步骤，总产率为35~45%。相比以往其它路线，该路线可以实现实验室克级规模合成石杉碱甲。然而本路线也存在一些不足之处，使其难以成为工业化路径。其一，催化剂Pd(Pt-Bu)3和铂试剂65都是非常昂贵的试剂，它们的使用大大提高了成本。其二，原子经济性问题，二甲基苯基硅保护基的引入和脱除及Wittig反应中产生大量的三苯氧磷都不经济。其三，原料化合物59[24]和42均需要多步合成，因而并不显得简洁。其四，Wittig反应中，双键E:Z比例需在较稀的反应浓度下(0。01M)才能达到较好结果。由于较多Z型副产物的存在，最终产物的纯化比较困难。
五、通过自由基反应构建石杉碱甲的三碳桥环核心骨架
2002年，Yang小组[25]报道了一种构建石杉碱甲桥环骨架的新途径(Scheme11)。他们利用前人报道过的三价锰试剂调控的氧化自由基偶联的方法[26]，成功实现了化合物67到石杉碱甲关键中间体10的转化，但该反应的区域选择性并不理想，环外双键化合物16成为主要产物。所幸化合物16在三氟甲磺酸处理下可以很容易地转化为化合物10。
2006年，Caprio小组[27]报道了另外一种通过自由基环合构建石杉碱甲桥环骨架的方法(Scheme12)。他们通过两种途径合成了中间体70。他们首先用化合物47与3-环己烯-1-酮发生类似Alder反应，一步获得化合物70，但产率仅为9%。改用烯烃复分解闭环反应经多步操作可以较好的产率得到化合物70。化合物70的吡啶苄位以强碱去质子后与苯基氯化硒反应得到化合物71。化合物71在自由基条件下发生分子内环合以中等产率得到关键中间体72，但该反应生成较多的副产物70使该方法的实用性大大降低。随后，Caprio小组[28]优化了这一方法。他们发现，当化合物71中羟基被TES保护后，可以大幅度地提高环化反应的产率，其产率可达73%（化合物72中羟基被TES保护）。在另外一条合成途径中(Scheme13)，他们以化合物73为原料，通过甲酰化，苯硒取代，Wittig反应和Diels-Alder反应及还原等多步反应得到化合物79。然后环合得到目标产物80，但该自由基环合反应的产率仅为29%。另外从化合物74合成硒化物75的产率也非常低，三步反应的总产率只有27%。
六、通过烯烃-正离子环化（cation-olefincyclization）构建三碳桥环骨架
2009年，Fukuyama小组[29]报道了一种新的手性合成石杉碱甲的途径，其关键步骤为酸诱导的烯烃离子化成环反应构建三碳桥环(Scheme14)。他们以外消旋酸酐82作为起始原料，在奎宁的诱导下实现去对称化得到高光学纯度（93%ee）的酸83，催化氢化得到内酯化合物84。在2当量强碱KHMDS存在下打开呋喃环，同时与甲基烯丙基溴反应实现区域立体选择性的烷基化而得到高烯丙醇化合物86。三乙氧基氧化钒催化环氧化及Swern氧化给出不饱和烯酮88。化合物88在三氟甲磺酸催化下通过烯烃对烯酮的加成构建了三碳桥环骨架89，产率61%。随后经一系列反应实现了2-甲氧基吡啶部分的合成得到化合物96。96在转化为烯丙基氯化物97后，采用三乙基硼氢化锂还原及TMSI脱甲基实现了石杉碱甲的合成。此合成路线包含了23步反应，最终以1。8%的总产率得到目标产物。
七、通过分子内的Aza-Prins反应构建三碳桥环骨架
2013年，美国White小组[30]报道了一条新颖的合成路线(Scheme15)，其特色在于两次用到环丁烷裂解反应。他们首先利用反Aldol裂解反应使中间体105开环再氧化形成吡啶酮环，然后用中间体异丙烯基环丁烷113进行串联反应，即其在酸性条件下形成亚胺，再发生分子内氮杂Prins反应同时伴随环丁基甲基阳离子诱发的定向裂解反应高效地给出三碳桥环骨架28。然而与其它合成路线相比，该合成途径长达23步，并且有两步反应产率低于40%，因而在大量制备时没有优势。
八、结论与展望
石杉碱甲作为治疗老年性痴呆的药物，其天然提取物在世界市场上的交易价格为每公斤五十万美元，是黄金价格的数倍，因此石杉碱甲又被称为“千金脑”。目前，石杉碱甲作为保健食品在美国销售，在中国作为药物（商品名哈伯因）使用，同时进一步的临床研究也需要大量的石杉碱甲。然而由于其在植物中含量有限，存在形式多样，同时还伴有一些成分复杂结构类似的共生物碱，仅依靠从植物中提取，实乃“杯水车薪”。所以二十多年来，石杉碱甲的合成研究一直是有机合成化学家和药物学家的热点课题。其合成从初始阶段的消旋体合成发展到手性合成，反应步骤逐步减少，立体选择性和总收率不断提高。然而，综观目前为止所报道的各种合成方法，均具有一定的局限性，很难以较低成本大量得到高光学活性的石杉碱甲。因而，寻找一种更加简短、高效、实用的合成途径今后依然会是化学家和药物学家追逐的热点。
本文作者：郑书岩 郁春辉 沈征武 单位：上海中医药大学中药学院 巴塞利亚药业中国有限公司