2021-4-9 | 皮肤科论文
由于HO-1是细胞抗氧化系统的重要组分之一，可被多种因素诱导，具有抗氧化、抗炎等功能，因而Wojas-Pelc等[7]提出HO-1的抗氧化能力可能与银屑病的发生相关。随后的研究发现，抑制HO-1的表达可导致小鼠银屑病样症状加重[8]，提示HO-1在应对该病的氧化胁迫中可能具有保护作用。近年来，对银屑病发病机理的研究虽有很大进展，但是到目前为止仍不完全清楚；尽管在治疗方面有较大的改进，但治疗的副作用仍然较大。所以，探寻副作用小、疗效好的新治疗方法或药物，已成为众多研究者关注的热点[1,2]。当前，治疗银屑病的新型方法主要有生物制剂和酶抑制剂等。本文就银屑病产生的可能机理、影响因素及至今为数不多的关于HO-1治疗银屑病方面的研究进行简要阐述，力求引起关注，并为寻找治疗银屑病的新方法提供一定的理论基础。
发病机理
早期认为银屑病仅由表皮角质形成细胞(keratinocytes，Kc)障碍引起，但患者表观正常皮肤可因物理刺激出现皮损(即同形现象)，表明临床表征出现之前已经发生病理改变。随后的研究发现该病的发生不仅涉及Kc，而且涉及其它多种细胞(如T细胞、DC等)和多种因子(如ILs、TNF-α、MMP/TIMP等)，以及STAT3、SRF、c-Jun/AP-1、RAF1、JAK3、PKC和MAPK等信号通路[1,2,9]。近年来认为，银屑病主要是由T淋巴细胞(T细胞)介导的炎性免疫性皮肤病，在患者皮损真皮及表皮处分别发现以CD4+和CD8+为主的T细胞[10]。CD4+型T细胞分别在IL-12和IL-4刺激下分化为Th1和Th2型细胞，其中，Th1具有加强炎症的作用，Th2具有减缓炎症的作用[5]。研究表明银屑病的可能发病机理为[1～3]：外界或内部刺激，或由促炎性细胞因子IL-17、IL-22等，诱导表皮Kc产生炎症介质抗菌肽LL-37，其与受胁迫的(或死亡的)Kc释放的DNA结合形成DNA-LL-37复合物；该复合物能通过TLR8和TLR9分别活化骨髓DC和pDC，产生IFN-α、IL-23和TNF-α等细胞因子。这些细胞因子与其它受到胁迫的Kc产生的细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α等)均能激活DC，使之迁移至引流淋巴结，将抗原呈递给CD4+和CD8+细胞的同时分泌IL-12和IL-23，分别刺激T细胞分化为Th1和Th17，随后迁移至真皮细胞中。其中，Th1与DCs相互作用分泌细胞因子(如IL-23、TNF等)，活化自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)并影响Kc释放细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)和趋化因子(如CXCL8、CCL20等)。Th17释放的相关因子(如IL-17A、IL-17F、IL-22等)可刺激Kc增殖并降低Kc分化。在表皮和真皮的交接处，记忆性CD8+T细胞表达α1β1整合素，与胶原IV结合，进入表皮，发生T细胞侵润。另外，Kc和炎症细胞产生的IL-8、IL-20和IL-21等细胞因子诱导成纤维细胞释放Kc生长因子(Kcgrowthfactor，KGF)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)和转化生长因子(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)，进而导致Kc角化异常。此外，在银屑病发生的过程中还能产生血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促进血管扩张，增加血管渗透能力[1]。除了刺激产生LL-37可引发银屑病外，其他炎性介质，如iNOS诱导的额外危险信号等，可能与Kc及其它的免疫细胞上的几种TLR相关，进而导致更多细胞因子的分泌及淋巴细胞的募集，最终形成自我维持的炎症回路。总之，这些细胞因子、趋化因子及生长因子构成的微环境，致使Kc过度增殖或角化不全及毛细血管增生。Kc产生的抗菌肽、促炎因子、趋化因子则作用于天然免疫细胞，产生新的细胞因子，作用于皮肤细胞，从而使该病反复发作[1～3]。
影响因素
遗传因素
遗传因素在银屑病的发病中起重要作用。早期研究发现，北欧同卵双生发病率的相关性最高，异卵双生次之，普通人群最低[1,2,9]。Farber等[11]对大量银屑病患者进行人口调查，发现该病的发病一致率为：一级亲属高于二级亲属，二级亲属高于普通人群。运用传统全基因组连锁分析法研究发现，至少有10条染色体上的12个敏感区域与银屑病相关[1,2,12]。这些区域称为银屑病敏感区域(psoriasissusceptibility，PSORS)，其中最为突出的是MHC基因区域中的人类白血球抗原HLA-Cw6[12,13]。近几年运用新型的“全基因组关联研究”(genome-wideassociationstudy,GWAS)方法研究银屑病，证实了以HLA-Cw6为代表的、染色体6pMHC区域内及其以外的一些基因与银屑病的发生密切相关，而且该方法还能发现MHC基因座的一些基因(如LCE和IL12B)之间的相互作用[1,2,12]，这为解释一些“漏掉”的遗传特性提供了依据。我国张学军等[14]用GWAS法在汉族人群中发现了6个与银屑病相关的新基因，与其它人群比较后发现，银屑病的发生具有区域、民族差异性，这为银屑病遗传因素的研究提供了宝贵的资料。目前已经发现至少32个基因与银屑病的发生有关，在众多的敏感区域中，与银屑病关系最为紧密的是位于6p上MHCI类区域内的PSORS1，其长度约为220kb，在银屑病的可遗传性中占40%以上[1,12]。然而，PSORS1的表现具有异质性，即PSORS1与始发于青少年的急性点滴状银屑病相关性较强，而与迟发性的寻常型银屑病(50岁以后发病)和掌跖脓疱病相关性较弱[1]。此外，组蛋白乙酰化、DNA甲基化、miRNA、基质金属蛋白酶等也可能参与银屑病的发生。其中，miRNA可以调控细胞的生长、增殖、凋亡及降解胞外基质，如miR-99a和miR-21a的上调可能减缓角质细胞增殖并诱导其分化，这可能在银屑病皮损细胞的增殖中起作用[15～19]。总之，现在大多学者认为银屑病是多因素引起的、由多基因遗传背景控制的免疫性疾病[1,2,14]。
环境因素
感染
大量证据表明，银屑病的发生与细菌(如链球菌属和葡萄球菌等)、病毒(如乳头瘤状病毒和逆转录病毒)及真菌(如马拉色氏霉菌属和念珠菌属等)感染有关[20]，尤其是化脓性链球菌。寻常型与点滴状银屑病的发生或发展可能与链球菌感染产生的超抗原M蛋白相关，其中，点滴状银屑病与感染的相关性更大，约三分之二的患者在发病前几周均有链球菌感染病史[21]。Kim等[22]发现，早期抑制链球菌感染可能有益于童年时期的银屑病患者。李东光等[23]用链球菌M6超抗原成功建立了银屑病样动物模型，从而进一步证实链球菌M6蛋白在点滴型银屑病中发挥重要作用。近些年也有人提出链球菌或葡萄球菌中的肽聚糖是T细胞的重要刺激物，可能是引起银屑病的重要抗原[24]。