2021-4-9 | 皮肤科论文
维生素D的代谢
维生素D是一组生理活性相同的固醇类物质，是人体必需的一种维生素，属于脂溶性维生素，其中维生素D2和维生素D3最为重要。食物中的维生素D主要存在于乳、蛋黄、鱼肝油和肝脏等动物性食品中，在小肠吸收。人体本身不能产生，但可以在皮肤中完成从胆固醇类似前体合成。在紫外线的照射下，7－脱氢胆固醇在皮肤内转化成3－胆固醇(维生素D3)。人体中维生素D2和维生素D3的含量通常是均等的。维生素D2和维生素D3必须由维生素D黏合蛋白运输到肝脏，在肝脏经过25－羟化作用产生25－羟－维生素D。在甲状旁腺素(PTH)的影响下25－羟－维生素D［25(OH)D3］可以在肾脏内进一步羟化，转化成具有活性的1，25－二羟－维生素D3［l，25(OH)2D3］。l，25(OH)2D3也是促进饮食中钙有效利用的必要物质，它还具有抑制细胞生长、促进胰岛素分泌和激活免疫系统的作用。血清25(OH)D3是诊断维生素D缺乏最敏感的检测指标，国际上对维生素D水平尚缺乏统一的划分标准，多数机构界定为血清水平(50～75)nmol/L时为不足;其值小于50nmol/L时为缺乏［1］。
维生素D受体
维生素D受体(VDR)是介导l，25(OH)2D3发挥生物效应的核内生物大分子物质，同时VDR为糖皮质激素、甲状腺素、雌激素和维甲酸类蛋白受体基因超家族成员，它们可直接调节基因的转录过程。以往研究表明VDR基因多态性与多种疾病有非常密切的关系，VDR基因的变异可能影响维生素D生物效应的发挥，对维生素D生物效应有一定影响［2］。VDR基因定位于常染色体12q12—14，由427个氨基酸残基组成，是亲核蛋白，由14个外显子和数个内含子组成，总长度约75kb。5’端非编码区包括外显子1A，1B，1C，1D，1E，1F，另外8个外显子(外显子2－9)编码基因的蛋白产物。VDR基因存在单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)，目前报道的关于VDR基因多态性与4个单核甘酸多态性位点有关，其基因多态性位点分别对应限制性内切酶BsmI、ApaI、TaqI、FokI的酶切位点，依次位于第8内含子、第9外显子及第2外显子上［3］。Morrison等［4］提出VDR基因多态性可能通过干扰VDR基因mRNA剪接和表达，使mRNA的质量和稳定性受到影响，产生VDR蛋白数量或活性上的差异，通过VDR蛋白与其靶基因间的反式作用产生一系列的效应，成为导致某些疾病的可能发病机制。VDR基因多态性与多种自身免疫性疾病和肿瘤有密切关系，国外曾报道了VDR基因型的不同与糖尿病、绝经妇女患骨质疏松症危险性以及银屑病发生的早晚严重程度有关。
维生素D的生理作用
维生素D的经典作用是调节骨钙代谢，它可以促进肠黏膜对钙、磷吸收，增加肾脏对钙的再吸收，维持血清钙、磷水平，促进骨质和软骨钙盐沉积，使骨生成。近年来的研究表明，血清维生素D水平还与肥胖、高血压、糖尿病等相关。大量研究表明血清25(OH)D3及l，25(OH)2D3的浓度都与体重指数(BMI)呈负相关。而补充维生素D有利于减轻体重［5］;另外，维生素D负性调节RAS，对心血管有潜在作用，流行病学研究等提示维生素D不足与高血压关联［6］;同时，近年研究发现2型糖尿病患者血清25(OH)D3浓度低于非糖尿病患者。缺乏维生素D受体的小鼠分泌胰岛素的能力减弱，也注意到在2型糖尿病女性中，维生素D缺乏的发生率高。自从在胰岛B细胞和免疫细胞中发现维生素D受体后，越来越多的证据表明维生素D缺乏的个体更易患糖尿病。而且，维生素D缺乏与高糖尿病危险者胰岛素分泌受损关联。维生素D缺乏的老年男性，糖负荷高后反应性的胰岛素分泌。这些提示维生素D可能通过影响胰岛素敏感性或B细胞功能而在2型糖尿病的发病中起一定作用［7，8］。
维生素D及其受体与皮肤
病儿童缺乏维生素D时患佝偻病，除系统改变以外，可出现头发稀疏或完全脱落，颅骨软化，头骨隆起，出牙延迟等皮肤表现。然而，除了在骨磷代谢方面的皮肤表现，近年来维生素D及其受体在皮肤病中的作用受到很大关注。
1.红斑狼疮：红斑狼疮好发于青年女性，目前，越来越多的研究提示血清维生素D水平与自身免疫性疾病的发生及严重程度相关，如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化等。Kamen等［9］发现新诊断的系统性红斑狼疮患者血清维生素D水平较对照组低，同时肾脏受累的病人中也低。Ruiz－Irastorza等［10］检测了92例女性SLE患者，发现90%的患者血清中25(OH)D3缺乏。石慧等［11］对86例SLE患者及62例健康志愿者进行了对照研究发现，SLE组血清25(OH)D3，水平与正常对照组相比显著低下。
2.白癜风：佟春光等［12］使用RT－PCR方法检测了14例寻常型进展期白癜风患者皮损VDRmRNA表达水平，并与正常人皮肤做对照。结果发现与正常人皮肤VDRmRNA水平相比较，进展期白癜风患者皮损VDRmRNA水平明显降低(P＜0．05)。l，25(OH)2D3参加黑素合成的调节，它可致酪氨酸酶活性增加。李湘君等［13］综述了近几年来国内外应用维生素D3衍生物治疗白癜风的研究现状，外用维生素D3活性代谢产物l，25(OH)2D3及其衍生物通过其细胞核受体维生素D受体发挥重要的生理作用，除了经典的调节钙、磷代谢外，l，25(OH)2D3及其衍生物抗增殖及促分化的免疫调节作用正在被逐渐认识。它可能通过调节皮肤局部的免疫反应、促进黑素生成、抗氧化应激、抗细胞凋亡及修复体内钙稳态的作用来保护表皮黑素单位，减少黑素细胞的破坏，从而有效地治疗白癜风。然而，虽然外用l，25(OH)2D3及其衍生物并联合口服补骨脂素加UVA治疗白癜风效果较好，但仍有一些病人效果不佳，因此推测VDR基因型的不同可能对治疗效果有一定影响。研究表明白癜风进展期患者VDR表达水平降低，孙越等［14］对46例白癜风患者和50例健康人的维生素D受体ApaI、BsmI及FokI基因型进行分析，发现维生素D受体ApaI，BsmI位点上AA、Bb基因型在白癜风患者中频率较高，因此，携带维生素D受体AA，Bb基因型可能会增加患白癜风的易感性。
3.银屑病：目前关于银屑病的发病机制尚不十分清楚，有多种学说从不同的角度提示其可能的病因。普遍认为银屑病的发病是一种环境因素参与下的多基因遗传性疾病。在体外培养的角质形成细胞中使用维生素D能抑制其增生，促进其正常分化，而临床工作中使用维生素D衍生物对治疗银屑病安全有效。维生素D的生物活性是通过细胞内VDR发生作用的。Park等［15］在对韩国银屑病患者及正常人群的研究中发现VDR基因型的不同与银屑病发病有关，且与本病发生的早晚有关。由于VDR基因型在各种族中存在着显著的差异，朱慧琴等［16］对112例银屑病患者和108例正常人群的VDR基因型进行研究，显示两组人群的Apa位点、BsmI位点基因型分布差异有显著性，而AA、Bb基因型在银屑病与正常人群间的分布差异无显著性。LiuJL等［17］回顾了2012年以前发表的相关SCI文献，系统回顾后认为:白种人中维生素D受体ApaI，TaqI的基因多态性与银屑病的发病相关，