银屑病治疗与遗传药理学研究分析

众多研究表明，遗传因素在疾病治疗反应的个体差异中起了重要作用因此，借助遗传药理学研究，可以使量体裁衣式的个体化医学真正服务于患者。银屑病局部治疗药物主要分为：维生素Ｄ类、焦油类、蒽类、润肤类、糖皮质激素类、维Ａ酸类、细胞毒类以及其他类。此外，由于银屑病光疗法的疗效也有涉及到遗传因素，所以也于本文进行评述。

维生素Ｄ类

1.维生素Ｄ类简介：维生素Ｄ类制剂和维生素Ｄ的结构类似，本身具有基本的钙盐平衡调节能力，因此被用于治疗骨质疏松病人。然而，它的作用远远不止于此，在很多疾病中都有应用。如肿瘤、自体免疫性疾病、炎症性疾病以及皮肤疾病。其中在皮肤疾病，已经观察到维生素Ｄ类制剂对银屑病患者有很好的疗效。一般认为，维生素Ｄ类制剂抗银屑病的作用主要是通过结合角质形成细胞内的维生素Ｄ受体（ＶＤＲ），接着和视黄醇Ｘ受体（ＲＸＲ）形成异源二聚体并结合相关转录因子，再与ＤＮＡ的维生素Ｄ效应元件（ＶＤＲＥ）结合调节转录，从而促进角质形成细胞的分化以及抑制其增殖。目前，局部用维生素Ｄ类制剂主要包括卡波三醇（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）和卡西醇（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）软膏，并以卡泊三醇应用居多。少数患者使用卡泊三醇软膏后可能有暂时性的局部刺激，极少数患者可能发生面部皮炎，并且过量使用卡泊三醇可能导致血清钙升高，停药后可恢复正常。

2.维生素Ｄ类的遗传药理学：尽管维生素Ｄ类制剂在银屑病患者有较好的疗效，但存在较大个体差异，所以开展遗传药理学研究具有重要的临床意义。目前，关于维生素Ｄ类制剂的研究主要集中在ＶＤＲ基因上，因为它是维生素Ｄ类制剂的直接作用靶点。ＶＤＲ为类固醇激素／甲状腺激素受体超家族成员，本质上是一种配体依赖的核转录因子，位于人类染色体１２ｑ１３上，由９个外显子组成。尽管已经有１４个转录本被报道，但大多数都产生经典的４２７个长度的氨基酸。陈等报道了ＶＤＲｍＲＮＡ的过表达和银屑病人服用１ａ，２５－（ＯＨ）２Ｄ３的疗效正相关。因此，这提示了ＶＤＲ基因的突变可能影响病人的药物反应。

最常见的ＶＤＲ多态性位于翻译起始区和３＇末端。主要包括外显子２上的Ｆｏｋ１Ｆ突变，内含子８上的Ａｐａ１Ａ和Ｂｓｍ１Ｂ，外显子９上的Ｔａｑ１Ｔ以及多聚尾Ａ区域的一个微卫星突变Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ［１４］。研究表明，这些突变位点存在明显的种族差异。例如，Ｆｏｋ１Ｆ等位基因，在高加索人群频率为３４％，亚洲人群为５１％，非洲人群为２４％。尽管Ｆ等位基因编码的蛋白短于ｆ等位基因３个氨基酸，但在功能上具有更高的转录活性，因此对配体具有更敏感的反应性；位于３＇末端区域的Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四种突变频率分别如下：高加索人群为４４％、４２％、４３％和４１％；亚洲人群：７４％、７％、８％和１２％；非洲人群：３１％、３６％、３１％和２９％。此外，由于Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四种突变两两之间存在连锁不平衡，所以一些研究进行了单倍型分析，以进一步观察联合作用对表型的影响［１５－１６］。另一个突变－１０１２Ａ＞Ｇ位于外显子１ａ（转录起始区）。从位置推测，这个突变可能影响基因的调控。它编码产生的蛋白可以和ＧＡＴＡ结合蛋白－３（ＧＡＴＡ－３）转录因子相结合（ＧＡＴＡ－３具有促进Ｔ细胞向Ｔｈ２细胞分化的能力）而影响Ｔ细胞的分化［１７］。来自人类基因组单体型图计划（ＨａｐＭａｐ）的数据显示：Ｇ等位基因的频率在美国犹他州人为３８％，汉族北京人为１％，肯尼亚人为１１％。一项涉及２０６个银屑病人的研究中，Ｈａｌｓａｌｌ等通过单基因分析发现：Ｔａｑ１Ｔ等位基因和ＴＴ基因型与卡泊三醇的疗效正相关（Ｐ＝０．０５和０．０３）；－１０１２Ａ＞ＧＡＡ基因型同样增加卡泊三醇的疗效（Ｐ＝０．０４）；在基因型联合分析中，具有ＡＡＦＦ、ＡＡＴＴ和ＦＦＴＴ基因型的病人用药后疗效增加（Ｐ＝０．０３，０．００５和０．０１）。另一项由日本人指导的研究同样认为Ｆｏｋ１Ｆ携带者增加卡泊三醇的治疗效果（Ｐ＜０．０５）。然而，一个土耳其家系研究却认为携带Ｔａｑ１Ｔ纯合子的患者降低卡泊三醇的反应。此外，还有一些研究认为ＶＤＲ多态性和卡泊三醇的疗效没有相关性，不过他们的样本量都不大。由于各研究结果的不一致，所以对于维生素Ｄ类制剂的疗效和ＶＤＲ多态性的相关性仍有待于进一步研究。

焦油类

1.焦油类简介：焦油类制剂是由植物或矿物干馏提取，含有多种多环芳烃类化合物，如萘、苯、酚等。焦油类制剂通过抑制ＤＮＡ合成，减低细胞核的有丝分裂时间而发挥抗细胞增殖，并且具有致光敏的作用。粗制煤焦油是焦油制剂的一种，临床上治疗银屑病以此种剂型疗效最好。焦油制剂和长波紫外光（ＵＶＡ）联用对银屑病有更好的疗效。另外，对于其他制剂无效或有反应却不能应用的患者，焦油制剂仍然具有很好的适用性。焦油制剂的副作用比蒽类及皮质类固醇少，主要包括：脏、刺激、有异味、毛囊炎、痤疮、变应性接触性皮炎、光毒性等。

2.焦油类的遗传药理学:焦油类制剂含有致癌成分，其代谢在人体主要经谷胱甘肽Ｓ转移酶（ＧＳＴＭ１）进行脱毒。ＧＳＴＭ１属于谷胱甘肽Ｓ转移酶（ＧＳＴｓ）超家族，主要在肝脏中表达，为体内生物转化Ⅱ相转移酶，并通过直接结合于多环芳烃类化合物或通过与还原型谷胱甘肽结合而发挥解毒功能。ＧＳＴＭ１定位于人类染色体１ｐ１３．３，有８个外显子，编码２１９个氨基酸，具有高度的多态性，正常人群中就存在其编码基因完全缺失的多态，如ＧＳＴＭ１＊０。ＧＳＴＭ１＊０又被称为ＧＳＴＭ１ｎｕｌｌ，该突变是由于基因组中大片段的序列缺失而导致ＧＳＴＭ１整个基因的缺失。由于缺失纯合子携带者体内没有ＧＳＴＭ１蛋白的表达，因此导致机体对化学致癌物的解毒功能下降或丧失，从而使得个体患肿瘤的危险性增加［２４］。在不同种族，ＧＳＴＭ１＊０基因型频率跨度较大。它在欧洲人群为３８％～６７％；亚洲人群为３３％～６３％；非洲人群为２２％～３５％［２５］。一项研究表明，和ＧＳＴＭ１＊０非携带者相比，ＧＳＴＭ１＊０携带者尿１－羟基芘（一个用于衡量致癌物多环芳烃暴露程度的生物标记）的值具有明显增加趋势；对煤焦油制剂中的多环芳烃化合物含量标准化后再次进行比较，ＧＳＴＭ１＊０携带者其值达到非携带者的２倍（Ｐ＜０．０５）。这似乎提示了银屑病ＧＳＴＭ１＊０携带者具有更高的基因毒风险，因此这类患者应当尽可能避免使用焦油制剂。然而，考虑到以下因素，这个突变的临床实际意义仍需要进一步的研究来证实：（１）这项试验仅有１５个受试者，样本量太小；（２）缺乏类似的重复性试验；（３）仍然没有确切的依据来证明焦油制剂的应用和致癌性相关联。