医学伦理学的难题阐述

作者：范昕 李康 马葆华 赵桂新 武振宇 单位：黑龙江中医药大学 哈尔滨医科大学

新药临床试验是指以人为试验对象的医学研究，通常用于评估和探索一种新药在临床上的应用价值。临床试验操作方法不同于动物实验，其特殊性在于受试者是人，如何在保证受试者利益的基础上尽可能地保证试验的科学性，长期以来争论不断。赫尔辛基宣言明确规定:在人体试验中当科学性与伦理学发生矛盾时，必须以人的利益为重［1］。20世纪90年代初，世界卫生组织颁布了《药品临床试验规范指导原则》，另外欧洲、日本和美国三方也发起了《人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)》，中国参照前两个标准于1998年制订了本国的《药品临床试验管理规范(GCP)》。中药临床试验具有一定的特殊性，主要体现在中药如果上市为成药需要按照我国GCP进行临床试验，同时也可以使用医生自己开出的方剂进行临床试验，如何在保证受试者利益的基础上尽可能地保证试验的科学性，是一个值得关注且具有争议性的问题。

1安慰剂的使用

在严格的临床试验设计过程中，为消除病人主观感知和心理作用对试验结果的影响，客观地反映药物或治疗方法的治疗效果，使用安慰剂对照最为科学，但有人认为安慰剂的使用则将社会利益凌驾于患者的个人利益之上，不符合医学伦理原则［2］。安慰剂能够对病人产生治疗的作用不容置疑，国内外临床试验使用安慰剂都获得了实际效果［3，4］。虽然安慰剂只是毫无作用的“物质”，但并非毫无作用的“疗法”。安慰剂对于患者的作用并非通过其本身的药理学作用产生影响，而是通过治疗过程中的氛围、“药物”对于患者精神层面的影响达到症状的减轻甚至是消失。我们已知了安慰剂主要通过精神因素引起一系列的生理反应，达到一定的治疗效果，但并非所有的人都会产生安慰剂效应。即使那些能够产生安慰剂效应的人，可能只是在某种特定的场合才会发生安慰剂效应，而并非在任何情形下都会发生。现已证实，个体的行为过程与其自身的免疫状况可以相互影响，心理紧张因素能够刺激下丘脑－垂体－肾上腺轴和交感神经系统释放皮质醇和儿茶酚胺，这两种物质能够抑制免疫系统，如安慰剂则能够生成β－内啡肽(一种阿片神经肽)，它能够增强自然杀伤细胞的活性，而自然杀伤细胞是人体免疫系统的第一道防线，能够消灭癌细胞、病毒等有害物质［5］。在了解了任何治疗方法都可能存在一定的安慰剂效应的前提下，我们可以充分利用这一特性，积极调动患者的主观意识，使安慰剂效应达到最佳的利用效果。在临床治疗的实际过程中，可以利用安慰剂效应作为一种辅助的治疗方法，通过对患者的心理暗示，达到增强疗效的目的［6］。在中药临床试验中，安慰剂的设置可能非常困难，因为我们难以像在西药临床试验中，使用淀粉、葡萄糖、生理盐水等制成与试验用药外形、气味一致的药剂，这样一旦被患者识别出来，可能导致整个试验失败。如果使用医生自己给出的中药配方，则由于知情同意的限制，面临无法使用安慰剂的尴尬，难以保证试验结果的可靠性，因此我们应当充分地认识到中药临床试验可能因为设计不当给我们带来的风险。在实际中，并不是所有的药物临床试验都可以使用安慰剂对照，医学伦理委员会承担着重要的责任:一方面需要保证研究结果的科学性，同时还要考虑受试患者可能面临的风险。对于具体的研究项目，在两者间寻求平衡点需要仔细的讨论，从而做出合理的决策。我们期待由国家食品药品监督管理局(SFDA)组织相关的专家和伦理委员会成员，共同制定相应的指导原则，在规定的框架下进行中药临床试验。目前，中医药临床试验已经比较普遍的能够接受采用安慰剂对照进行的科学试验。

2反安慰剂效应

近些年来，随着对安慰剂效应研究的逐步深入，人们越来越注意到，“意识”在不良反应的发生中也起到了重要的作用，即反安慰剂效应的作用。通常以主观症状体现，如恶心、头痛、嗜睡等，但也可以是客观指标发生变化，如心率、血压、皮肤丘疹等。这些症状有可能较轻，而且只是暂时的现象，但也可能发展成为长期慢性的病症，甚至导致死亡。反安慰剂效应的机制与安慰剂效应发生的机制类似，主要是由下意识的条件反射和有意识的期待两方面来调控的，但两者调节机制却有本质的区别。研究表明，反安慰剂是通过CCK系统(CCKergicsystem)来达到疼痛增加的结果［7］。临床工作中，患者在服药后有时会出现一些不良反应，其中有些是由于药物的特殊药理作用产生的，但也有一些属于非特异性的不良反应。虽然不良反应的情况经常发生，并且增加了患者的痛苦及其费用，但对其本质的研究相对还比较缺乏［8］。不良反应与不良事件两个概念不同:药物不良反应是指药品在正常用法用量下出现的有害反应;药物不良事件是指药品治疗过程中出现的不利临床事件，但该事件未必与药物有因果关系，不良反应与不良事件的差别在于出现的不良结果是否由于服药而导致。影响反安慰剂效应发生的因素有多种，主要包括以往的经历、病人的基本情况、主客观条件等，如疑虑、不良反应发生史、性别、性格、年龄、心理因素、社会因素等。在Ⅰ期临床试验中，由于试验的目的不是观察药物的疗效，而是主要研究受试者对药物的耐受性，并且不设置安慰剂组，因此在分析的时候需要格外注意引起不良反应的真正原因，尤其是精神症状的试验药物，由于样本选择的偏倚可能会导致药物不良反应发生率被错误地估计。除前述受试者的性格能够影响不良反应的发生率外，受试者对于药物的信任程度，以及药品的颜色、形状等都有可能导致反安慰剂效应的发生。因此，在随机双盲安慰剂对照临床试验中，有可能过高地估计了不良反应的发生率，尤其是那些试验以前就存在的非特异性的不良症状［9］。为了应对可能发生的不良反应，需给出一种可以用于指导的服药措施，即首先使用低于常规剂量的药物，以确定患者是否能够耐受该药物，若能够耐受则可以逐渐增加至常规剂量。如果最终还是发生了不良反应，临床医生可以指导患者尽量朝着积极的方面看问题，即告知虽然发生了不良反应，但从另一方面证实，药物已经进入体内发挥作用了，尽量为患者阐述积极的效果而不要过分强调服药的危险。目前医学教育中，缺乏足够的由心理因素导致症状的教育。因此当遇到病人有不良症状的时候，多数医生习惯于从生理变化的角度来思考问题。据国外2001年调查，在临床实际工作中，仅有23%的病人知道反安慰剂效应，24%的护士知道反安慰剂效应。国内的临床工作者了解比例可能更低。根据一项由1653名国内临床工作者的调查结果，虽然有89%的工作者遇到过药物不良反应，但仅有2.7%知道药物不良反应的确切定义。了解反安慰剂的作用和机制，可以帮助我们正确地评价临床工作中出现的不良事件，更好地认识和指导临床实践［10，11］。